STATUS PRAESENS
АКУШЕРУ-ГИНЕКОЛОГУ — ВРАЧУ И ЧЕЛОВЕКУ
Гинекология. Акушерство. Бесплодный брак.
#2 [55] 04/2019/StatusPraesens
10 лет журналу
Верной дорогой идём, товарищи!
Клинические протоколы: «подсказчик» для врача или инструмент контроля?

• Дисменорея: если не «менструальный» отпуск, то что?
• Как создать эффективную систему внутреннего контроля качества и почему одной врачебной комиссии – мало?
• Мигрень и гормональная контрацепция – есть ли риск?
• Стрептококки группы B – нужен ли массовый скрининг беременных?
• Мягкая стимуляция яичников vs традиционный протокол: разбираемся в нюансах
• Модификация диеты как превентивная мера в отношении РМЖ
• Клинический случай: контрацептивное консультирование

Неочевидный фактор очевидного риска: Роль микронутриентов в профилактике рака молочной железы

Авторы: Владимир Григорьевич Беспалов, докт. мед. наук, проф. факультета пищевых биотехнологий и инженерии НИУ ИТМО, проф. отдела учебно-методической работы, зав. научной лабораторией химиопрофилактики рака и онкофармакологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова (Санкт-Петербург); Юлия Альбертовна Бриль, StatusPraesens (Москва)

В эпидемиологических работах последних десятилетий установлена значительная вариабельность частоты рака молочных желёз (РМЖ) в различных регионах, и ‘среди возможных причин назван характер питания, а именно — поступление микро- и макронутриентов (в первую очередь жиров — ω-3 и ω-6, трансжирных кислот и т.д.)1. Известно, что ещё в конце 1970-х годов ряд эпидемиологов предположили, что от 30 до 60% (!) злокачественных новообразований можно было бы избежать путём коррекции рациона2.

Результаты проведённых в последующие годы исследований не позволили сделать однозначных выводов о профилактической роли питания, однако в целом идею о модификации диеты как превентивной меры в отношении РМЖ можно считать обнадёживающей и вполне перспективной.

Дефицитные жиры

Нутриентный состав пищи может оказывать влияние на вероятность заболеваний. Из диетических компонентов, которые могут снижать риск РМЖ, особенно тщательно исследованы жиры (а точнее, крайне важные эссенциальные жирные кислоты) и микронутриенты (витамины и микроэлементы).
В группе полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) в аспекте данной темы следует рассмотреть два класса — ω-3 и ω-6. Они одновременно присутствуют в организме, но ω-3 можно назвать более успешным конкурентом: так, при их дефиците в клеточных стенках преобладают ω-6, однако если поступление оптимального количества ω-3 восстанавливается, то последние вытесняют ω-6 из мембранных фосфолипидов.

Как правило, более дефицитны для организма ω-3. Они содержатся в жирной морской рыбе и ряде морепродуктов, в семенах льна, льняном, рыжиковом горчичном маслах, и далеко не каждый россиянин может «похвастать» их наличием в ежедневном рационе. Стоит отметить, что получать ω-6- ПНЖК человеку гораздо проще: ими богаты растительные масла зародышей пшеницы, грецкого ореха, а также оливковое, арахисовое, кунжутное и совсем доступные семена подсолнечника, грецкие орехи, мясо индейки и курицы, соевые бобы.

От того, какими жирными кислотами представлена клеточная стенка (а следовательно, от питания), зависят её свойства, функционирование мембранных белков и их специфические взаимодействия с липидами и другими белками. При преобладании в организме ω-6 и мононенасыщенных жиров мембрана клетки становится плотной, а транспорт питательных веществ и выведение продуктов жизнедеятельности весьма затруднительны.

ПНЖК семейства ω-3 замещают арахидоновую кислоту (ω-6), побеждая в конкуренции с ней за место в фосфолипидах клеточной мембраны, обеспечивают ей необходимую «текучесть», а клетке — оптимальный обмен с тканевой жидкостью.

Таким образом, ω-3- ПНЖК не только особо дефицитны в рационе3, но и весьма выгодны для организма. К настоящему времени описаны следующие эффекты этого семейства:

•  противовоспалительный;
• антиоксидантный;
• противоопухолевый;
• антиагрегантный;
• цитопротекторный.

С середины 1980-х годов исследователи ищут ответ на вопрос: а можно ли с помощью добавок с ω-3 уменьшить риск РМЖ4? Результаты когортных эпидемиологических наблюдений и исследований «случай—контроль», направленных на оценку связи между жировым компонентом диеты и риском РМЖ, оказались противоречивыми5,6, в настоящее время роль модификации диеты в профилактике РМЖ пока окончательно не признана и остаётся гипотетической7,8.

Однако вдохновляющие экспериментальные данные не позволяют вычеркнуть эту гипотезу из «научной повестки дня». Действительно, расхождения в выводах авторов популяционных наблюдений могут быть связаны с ограничениями, неточностями при получении информации от респондентов, неверной оценкой ими своего рациона и других неустранимых для данного вида работ погрешностей9,10. В эпидемиологических исследованиях невозможно воссоздать ту же степень «экспериментальной чистоты», которая возможна лишь в лаборатории, особенно при измерении такого обыденного фактора, как ежедневное питание, а «дьявол», как говорится, в деталях.

Именно с представителями семейства ω-3 — α-линоленовой (АЛК), докозагексаеновой (ДГК) и эйкозапентаеновой кислотами (ЭПК) — современные исследователи, направившие свои научные изыскания на изучение ПНЖК, связывают возможность предотвращения рака5,6,8,11-14. Авторы работ полагают, что ω-3 (главным образом ДГК11-13) оказывают противоопухолевое влияние через воздействие на множественные клеточные механизмы посредством изменения фосфолипидной композиции клеточной мембраны7,8. К ним относят:

• экспрессию рецепторов, белков и сигнальных молекул и модуляцию их функциональной активности;
• влияние на метаболизм эйкозаноидов — тромбоксанов, простагландинов, простациклинов и лейкотриенов;
• подавление окислительного стресса;
• улучшение проницаемости клеточной мембраны;
• торможение пролиферации опухолевых клеток;
• усиление апоптоза8.

К настоящему времени перечисленные молекулярные механизмы изучены недостаточно, но работа в этом направлении буквально кипит. Например, стало известно, что полезные эффекты ДГК реализует самостоятельно и через сеть своих метаболитов.

ДГК несколькими путями потенцирует апоптоз, замедляет малигнизацию, снижает скорость роста опухоли и увеличивает выживаемость организма11-13,15-17.

Жировой баланс

Жировой компонент плазмы крови и мембранных фосфолипидов не только зависит от питания, но и заметно варьирует в соответствии с недавними приёмами пищи. Напротив, состав «белого жира» наилучшим образом отражает именно долговременное потребление ПНЖК. Филипп Бунью с коллегами (Philippe Bougnoux) для исключения краткосрочных «меток» от погрешностей диеты в липидном спектре крови опирались в своих исследованиях на композицию белой жировой ткани – более значимую, по мнению авторов, для оценки влияния жирных кислот на риск РМЖ6,18,19.

Авторы обнаружили, что защитное действие ω-3-ПНЖК в отношении канацерогенеза зависит от фоновых уровней ω-6. Это же подтверждает результаты других работ6. Таким образом, для снижения риска РМЖ важен не просто состав жирных кислот, а их благоприятное соотношение в организме5,20.
В исследовании «случай-контроль»18 (2002), включившем 241 женщину с инвазивными РМЖ и 88 «контрольных» пациенток с доброкачественными заболеваниями, те же специалисты обнаружили выраженную обратную связь между отдельными уровнями АЛК и ДГК в жировой ткани молочной железы и риском РМЖ, причём наиболее сильная обратная корреляция обнаружена с отношением длинноцепочечных ω-3-ПНЖК и ω-6-ПНЖК. Для характеристики про- и противоопухолевого липидного профиля Ф. Бунью с коллегами даже использовали новый термин – «липидом» (по аналогии с протеомом или геномом, но в отличие от последнего жировой баланс может быть изменён в результате коррекции диеты)6.

[Гипотиреоз и дефицит йода могут быть важными предотвратимыми этиологическими факторами эстрогензависимых заболеваний молочной железы, а также канцерогенеза в органах репродуктивной системы.]

Внимание: рентгенологически плотные молочные железы!

Маммография – наиболее распространённый и доступный метод исследования молочных желёз21. Его точность высока на фоне возрастной инволюции, т.е. при преобладании жировой клетчатки над железистым компонентом. Не случайно именно этот метод избран в качестве скринингового у пациенток старше 40 лет, а у более молодых его применение ограничено в связи с физиологической рентгенологической «плотностью».
Преобладание железисто-фиброзного компонента (до 75%) над жировым и, как результат, повышенная рентгенологическая плотность молочных желёз у пациенток старше 40 лет – это повод насторожиться. В излишне «плотных» молочных железах обнаружить злокачественную опухоль удаётся далеко не всегда, и онкологическое заболевание может быть выявлено на более поздней стадии, когда прогноз уже неблагоприятен. В связи с этим подобный результат маммографии должен «подтолкнуть» врача к дальнейшему диагностическому поиску. Вариант выбора при обследовании данной категории пациентов – эхография.

Интересно, что у женщин с низкой плотностью молочных желёз онкориск независимо от наличия у них доброкачественного заболевания гораздо ниже.

особого внимания требует ещё одна группа женщин – тучные пациентки: при повышенном индексе массы тела доля железистой ткани снижена, что может исказить результаты маммографии. На фоне избыточного количества жировой ткани врач рискует недооценить даже выраженный сверх меры железисто-фиброзный компонент и допустить ошибку в заключении22.

• Метаболиты из группы протектинов оказывают противовоспалительное действие, снижают агрегацию тромбоцитов и даже ингибируют репликацию вируса гриппа23.
• Резольвины наряду с ограничением инфламации улучшают регенерацию тканей.
• 4-ОН-ДГК (так называемое электрофильное производное; EFOX) блокирует избыточную пролиферацию, в том числе раковых клеток, и неоангиогенез7,23.

В исследованиях in vitro и in vivo на клеточных моделях канцерогенеза молочных желёз было показано, что ДГК и её метаболит 4-ОН-ДГК достойны звания «лучших» химиопрофилактических агентов по сравнению с ЕПК11-13, однако позитивное влияние последней, а также АЛК было подмечено в ряде наблюдений24,25.
Биологическая роль ω-6-ПНЖК, и в первую очередь линолевой и арахидоновой кислот, тоже важна для человеческого организма: при благоприятном отношении ω-6 к ω-3 (1:1—4:1) первые стимулируют защитные воспалительные реакции, ускоряют иммунный ответ и заживление травмированных / инфицированных тканей. Однако бо́льшая пищевая доступность объясняет преобладание ω-6-ПНЖК и в рационе, и в организме. Так, подсчитано, что среднестатистический европеец, получает не в 4, а в 5—20 раз больше ω-6 (главным образом арахидоновой кислоты), чем ω-33. Такой дисбаланс, согласно выводам авторов многочисленных исследований, отнюдь не безопасен (в том числе в аспекте РМЖ)7,24,25: при росте отношения ω-6 к ω-3 нарастает воспаление (а оно вносит свой вклад в злокачественную трансформацию) и процессы канцерогенеза.

В настоящее время специалисты склоняются к выводу, что ω-6- ПНЖК не просто не тормозят, а катализируют онкопроцес в молочных железах, при этом ω-3-ПНЖК, напротив, потенциально способны заблокировать стартовавшее «раковое перерождение»7,24,26. Доказано также, что ω-6 могут быть предшественниками промежуточных продуктов, участвующих в развитии опухолей, тогда как ω-3 способны по- давить этот эффект27,28.

«Маммологические аспекты» йода

Свой вклад в здоровье молочной железы вносит ещё один важный нутритивный микрокомпонент — йод. Интересно, что молочная железа может поглощать этот микроэлемент даже в большей степени, чем щитовидная, а его концентрация в грудном молоке в 4 раза превышает таковую в тиреоидной ткани29. Этот механизм был сформирован в процессе эволюции, чтобы в любом случае (даже в условиях йододефицита) максимально «насытить» микроэлементом щитовидную железу новорождённого и обеспечить нормальное развитие его нервной системы.

В молочной железе обнаружены рецепторы к трийодтиронину (Т3) и даже синтезируются ферменты дейодиназы, превращающие тироксин (Т4) в Т3 и контролирующие выработку ионов йода в mammae, поддерживая таким образом более высокие концентрации в периоды полового созревания, беременности и грудного вскармливания.

Гипотиреоз и низкое потребление йода могут быть важными предотвратимыми этиологическими факторами эстрогензависимых заболеваний молочной железы, а также канцерогенеза в органах репродуктивной системы30,31. Дефицит микроэлемента обусловливает гиперреакцию на эстрадиол, при этом изменяется структура паренхимы молочных желёз, происходит избыточная пролиферация альвеолярных клеток, нарастает атипия, дисплазия и даже неоплазия, а ткань mammae становится более восприимчивой к воздействию канцерогенов.

Концентрации рассматриваемого микроэлемента в тканях груди при РМЖ значительно ниже, чем у здоровых женщин или при доброкачественных заболеваниях молочных желёз (ДЗМЖ), а добавление одного только йода или в сочетании с прогестероном сокращает размер неоплазии молочной железы у животных29. Например, в эксперименте in vivo при введении обычного раствора Люголя (1 г йода и 2 г йодида калия в 100 мл воды) и медроксипрогестерона ацетата исследователи регистрировали значительное снижение роста химически индуцированных опухолей этой локализации. В числе возможных механизмов противоракового действия йода называют его антиоксидантный эффект, а также влияние на дифференцировку клеток и апоптоз29,34.

Нехватка йода выступает основным причинным фактором снижения тиреоидной функции, и это состояние часто сопутствует канцерогенезу в молочной железе, так или иначе связанному с дефицитом микроэлемента. В этой связи интересен один факт, обнаруженный Олайей Мартинес-Иглесиас (Olaia Martínez-Iglesias) с коллегами. При гипотиреозе скорость роста опухоли также замедляется, как и прочие реакции организма (что одновременно снижает вероятность ранней диагностики), однако при этом возрастает инвазивность и вероятность формирования отдалённых метастазов35.

Диффузные ДЗМЖ также можно эффективно лечить или предотвращать с помощью введения в рацион добавок йода31. Таким образом, ликвидация йодного дефицита — важный вклад в профилактику ДЗМЖ и РМЖ, и о здоровье щитовидной железы необходимо помнить не только эндокринологу, но и акушеру-гинекологу. Это позволит своевременно привлечь коллег—смежных специалистов к лечению пациенток группы высокого риска РМЖ: с ДЗМЖ, с отягощённым онкологическим анамнезом, а также с высокой рентгенологической плотностью молочных желёз. Сам факт пролиферативных изменений в органе нельзя считать предраковым процессом, однако на этом фоне чаще формируются признаки атипии и малигнизация.

Российский опыт

В ряде отечественных работ представлен опыт лечения диффузной мастопатии с помощью препарата «Мамоклам», содержащего липидный комплекс ламинарии (названный «Клам»). В него входит «противоопухолевый» представитель семейства ω-3-ПНЖК — ДГК (40 мг), а также йод (100 мкг) и хлорофилл (10 мг). Действенность средства была изучена при ведении 40 пациенток репродуктивного возраста (27±1,2 года) с диффузной формой ДЗМЖ32. У большинства участниц исследования отягощённый акушерско-гинекологический анамнез: 18 перенесли искусственные аборты, у 12 — невынашивание; 29 пациенток имели гинекологические заболевания (наиболее часто ВЗОМТ). «Мамоклам» назначали по две таблетки внутрь 3 раза в день в течение 3 мес. Всех участниц наблюдения обследовали до и после окончания лечения (анализ анамнестических данных; осмотр, пальпация mammae с оценкой клинической симптоматики; эхография молочных желёз)*.

У 39 (97,5%) наблюдаемых в течение первого месяца лечения исчезли симптомы масталгии, но наиболее выраженный эффект препарата проявился к концу второго месяца терапии при всех формах ДЗМЖ. От одной оставшейся пациентки обратную связь получить не удалось из-за особенностей её психоневрологического статуса32.

Специалисты зарегистрировали и другие положительные результаты лечения мастопатии:

• у 30% участниц снизилась интенсивность синдрома предменструального напряжения молочных желёз, а у 12,5% участниц он исчез вовсе;
• у 17,5% восстановился нормальный менструальный цикл и прекратилась дисменорея;
• у 42,5% возросла физическая активность, улучшилось настроение, исчезли плаксивость, раздражительность, чувство тревоги, нормализовался сон;
• по данным эхографии, через 3 мес терапии у женщин с кистозной формой болезни произошёл регресс кистозных полостей, причём у 37,5% пациенток — вплоть до полного исчезновения32.

Кроме эффективности отмечена хорошая переносимость изучаемого средства, доступность и низкое количество побочных эффектов32.

В другом исследовании с участием 50 женщин позднего репродуктивного возраста (средний 42,5±2,4 года) с сохранённым менструальным циклом получены сходные результаты33. Всем пациенткам был поставлен диагноз «диффузная форма фиброзно-кистозной болезни». У большинства из них также отягощённый анамнез. Так, у ближайших кровных родственниц 16 участниц наблюдения были злокачественные опухоли молочных желёз или женских половых органов. Подавляющее большинство женщин сообщили о перенесённых инфекционных и воспалительных гинекологических заболеваниях, искусственных абортах. Зарегистрирована высокая частота гиперпластических процессов гениталий (например, у 14 женщин выявлена миома матки), причём большинство пациенток с гиперпластическими процессами ранее терапию не получали, а треть лечились нерегулярно, не более 3—5 мес и с временным эффектом33.

Изучаемый препарат назначали по описанной выше схеме, участниц обследовали аналогичным образом — до и после окончания лечения (анализ анамнестических данных; маммография), а осмотр и пальпацию молочных желёз с оценкой клинической симптоматики выполняли ежемесячно.

Исследователи отметили положительный эффект препарата в отношении масталгии: у 28 из 30 пациенток этот симптом исчез в течение первых месяцев терапии, но наиболее выраженное лечебное действие при всех формах ДЗМЖ отмечено через 2 мес приёма средства33.

*Такое обследование проводят в первой половине менструального цикла.

Пути профилактики и лечения

В снижении частоты онкопроцессов в молочных железах свою роль может сыграть не только медикаментозная профилактика, но и модификация образа жизни (ограничение калорийности продуктов, коррекция алиментарных дефицитов и дисбалансов). И, конечно же, необходимо динамическое наблюдение за женщинами с ДЗМЖ, пролиферативными заболеваниями любых органов репродуктивной системы и другими представительницами группы высокого риска.

Защитным и терапевтическим потенциалом в отношении ДЗМИ обладают гормональные препараты (КОК, гестагены). При невозможности применения гормонотерапии или в комплексе с ней могут быть использованы негормональные средства. Как правило, они содержат растительные экстракты и микронутриенты.

Например, средства на основе ламинарии включают в себя органически связанный йод, фукоиданы, ω-3-ПНЖК, хлорофилл и ряд микроэлементов. Дополнительное поступление йода в организм способствует нормализации тиреоидной функции и процессов пролиферации в паренхиме молочных желёз. Фукоиданы — сульфатированные полисахариды, влияющие на ключевые молекулы апоптоза и сигнальные пути36,37. ПНЖК- ω -3 оказывают противоопухолевое влияние через клеточные механизмы. Хлорофилл — натуральный антиоксидант растительного происхождения — обладает противовоспалительным и антиканцерогенным эффектом.

О связи РМЖ со снижением паритета, поздним деторождением, коротким периодом или вообще отсутствием грудного вскармливания врачам уже давно хорошо известно. Доказана положительная корреляция опасного заболевания с табакокурением и избыточной массой тела, особенно в постменопаузе38,39. Однако тенденцию к росту частоты онкологических процессов в молочных железах регистрируют во всём мире: и в развитых государствах с характерной для них депопуляцией (в результате снижения рождаемости), увеличением числа курящих женщин и пациентов с ожирением; и в развивающихся странах, где показатели детности в семьях и грудного вскармливания завидно высоки (а значит, и влияние эколого-репродуктивного диссонанса на канцерогенез в молочных железах менее ощутимо)20. Вероятно, какой-то фактор риска всё-таки недооценён, скорее всего, это именно фактор питания.

Хочется верить, что в ближайшие годы исследователи вынесут окончательный вердикт о влиянии модификации рациона на развитие онкологических заболеваний. Однако, пока этот момент не наступил, врачи могут опираться на имеющиеся клинические результаты применения средств, так или иначе обогащающих нутриентный состав пищи, для лечения пациенток с фоновыми болезнями молочных желёз.

«Неочевидный фактор очевидного риска» Беспалов В.Г., Бриль Ю.А.
1. Chajès V., Romieu I. Nutrition and breast cancer / / Maturitas. 2014. Vol.77. №1. P. 7 – 11. [PMID: 24215727] 2. Doll R. The lessons of life: Keynote address to the nutrition and cancer conference / / Cancer Res. 1992. Vol. 52. P. 2024s-2029s. [PMID: 1311987] 3. Miles E.A., Calder P.C. Can early omega-3 fatty acid exposure reduce risk of childhood allergic disease? / / Nutrients. 2017. Vol. 9. №7. P. 784. [PMID: 28754005] 4. Carrol K.K., Braden L.M. Dietary fat and mammary carcinogenesis / / Nutr. Cancer. 1984. Vol. 6. P. 254-259. [PMID: 6443636] 5. Lawrence G.D. Dietary fats and health: Dietary recommendations in the context of scientific evidence / / Adv. Nutr. 2013. Vol. 4. №3. P. 294-302. [PMID: 23674795] 6. Bougnoux P., Giraudeau B., Couet C. Diet , cancer, and the lipidome / / Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2006. Vol. 15. №3. P. 416-421. [PMID: 16537692] 7. Pogash T.J., Il-Bayoumy K., Amin S. et al. Oxidized derivative of docosahexaenoic acid preferentially inhibit cell proliferation in triple negative over luminal breast cancer cells / / In Vitro Cell. Dev. Biol. Anim. 2015. Vol. 51. P. 121-127. [PMID: 25413005] 8. Nabavi S.F., Bilotto S., Russo G.L. et al. Omega-3 polyunsaturated fatty acids and cancer: lessons learned from clinical trials / / Cancer Metastasis Rev. 2015. Vol. 34. №3. P. 359-380. [PMID: 26227583] 9. Bingham S.A., Luben R., Welch A. et al. Are imprecise methods obscuring a relation between fat and breast cancer? / / Lancet. 2003. Vol. 362. №9379. P. 212-214. Postmenopausal 12885485] 10. Glade M.J. Food, nutrition, and prevention of cancer: A global perspective. American institute for cancer research/World cancer research fund, American institute for cancer research, 1997 / / Nutrition. 1999. Vol. 15. №6. P. 523-526. [PMID: 10378216] 11. Rovito D., Giordano C., Plastina P. et al. Omega-3 DHA- and EPA-dopamine conjugates induce PPAR-dependent breast cancer cell death through autophagy and apoptosis / / Biochim. Biophys. Acta. 2015. Vol. 1850. №11. P. 2185-2195. [PMID: 26272430] 12. Fernando W., Coombs M.R.P., Hoskin D.W., Rupasinghe H.P.V. Docosahexaenoic acid-acylated phloridzin, a novel polyphenol fatty acid ester derivative, is cytotoxic to breast cancer cells / / Carcinogenesis. 2016. Vol. 37. №10. P. 1004-1013. [PMID: 27535497] 13. Prevete N., Liotti F., Amoresano A. et al. New perspectives in cancer: Modulation of lipid metabolism and inflammation resolution / / Pharmacol. Res. 2018. Vol. 128. P. 80-87. [PMID: 28986132] 14. Li J., Gu Z., Pan Y. et al. Dietary supplementation of α-linolenic acid induced conversion of n-3 LCPUFAs and reduced prostate cancer growth in a mouse model / / Lipids Health Dis. 2017. Vol. 16. №1. P. 136. [PMID: 28697730] 15. Skibinski C.G., Das A., Chen K.M. et al. A novel biologically active acid stable liposomal formulation of docosahexaenoic acid in human breast cancer cell lines / / Chem. Biol. Interact. 2016. Vol. 252. P. 1-8. [PMID: 27041074] 16. Ravacci G.R., Brentani M.M., Tortelli T.C. et al. Docosahexaenoic Acid Modulates a HER2-Associated Lipogenic Phenotype, Induces Apoptosis, and Increases Trastuzumab Action in HER2-Overexpressing Breast Carcinoma Cells / / Biomed. Res. Int. 2015. Art. №838652. [PMID: 26640797] 17. Mason J.K., Klaire S., Kharotia S. et al. α-linolenic acid and docosahexaenoic acid, alone and combined with trastuzumab, reduce HER2-overexpressing breast cancer cell growth but differentially regulate HER2 signaling pathways / / Lipids Health Dis. 2015. Vol. 14. P. 91. [PMID: 26282560] 18. Maillard V., Bougnoux P., Ferrari P. et al. N-3 and n-6 faty acids in breast cancer in case-control study in Tours, France / / Int. J. Cancer. 2002. Vol. 98. P. 78083. [PMID: 11857389] 19. Chajes V., Bougnoux P. Omega-6/omega-3 polyunsaturated fatty acid ratio and cancer / / World Rev. Nutr. Diet. 2003. Vol. 92. P. 133-151. [PMID: 14579688] 20. Jordan I., Hebestreit A., Swai B. et al. Krawinkel dietary patterns and breast cancer risk among women in northern Tanzania: A case-control study / / Eur. J. Nutr. 2013. Vol. 52. №3. P. 905-915. [PMID: 22729968] 21. Vierkant R.A., Degnim A.C., Radisky D.C. et al. Mammographic breast destiny and risk of breast cancer im women with atypical hyperplasia: an observational cohort study from the Mayo Clinic Benign Breast Disease (BBD) cohort / / BMC Cancer. 2017. Vol. 17. №1. P. 84. [PMID: 28143431] 22. Захарова Н.А. Рентгенологическая плотность молочных желёз как фактор риска развития рака молочной железы / / Креативная хирургия и онкология. 2012. №4. С. 52-57.
23. Kuda O. Bioactive metabolites of docosahexaenoic acid / / Biochimie. 2017. Vol. 136. P. 12-20. [PMID: 28087294] 24. Kiyabu G.Y., Inoue M., Saito E. et al. Fish, n – 3 polyunsaturated fatty acids and n – 6 polyunsaturated fatty acids intake and breast cancer risk: The Japan Public Health Center-based prospective study / / Int. J. Cancer. 2015. Vol. 137. №12. P. 2915-2926. [PMID: 26147326] 25. Chas M., Goupille C., Arbion F. at al. Low eicosapentaenoic acid and gamma-linolenic acid levels in breast adipose tissue are associated with inflammatory breast cancer / / Breast. 2019. Vol. 45. P. 113-117. [PMID: 30959386] 26. Basset J.K., Hodge A.M., English D.R. et al. Plasma phospholipids fatty acids, dietary fatty acids, and breast cancer risk / / Cancer Causes Control. 2016. Vol. 27. №6. P. 759-773/ [PMID:27146840] 27. Burdge GC. Is essential fatty acid interconversion an important source of polyunsaturated fatty acids in humans? / / Br. J. Nutr. 2018. P. 1-28. [Epud ahead of print] [PMID:25860692] 28. Witte T.R., Hardman W.E. The effects of omega-3 polyunsaturated Fatty Acid consumption on mammary carcinogenesis / / Lipids. 2015. Vol. 50. №5. P. 437-446. [PMID:25860692] 29. Patrick L. Iodine: deficiency and therapeutic considerations / / Altern. Med. Rev. 2008. Vol. 13. №2. P. 116-127. [PMID: 18590348] 30. Dong L., Lu J., Zhao B. et al. Review of the possible association between thyroid and breast carcinoma / / World J. Surg. Oncol. 2018. Vol. 16. P. 130. [PMID: 29976206] 31. Rappaport J. Changes in dietary iodine explains increasing incidence of breast cancer with distant involvement in young women / / J. Cancer. 2017. Vol. 8. №2ю Зю 174-177ю [PMID: 28243321] 32. Магометханова Д.М., Зайдиева З.С., Богданова Г.С. Натуральные негормональные препараты в профилактике и комплексной терапии фиброзно-кистозной болезни молочных желёз / / Медицинский совет. 2013. №3. С. 110-112
33. Ольшанский М.С., Редькин А.Н., Шаврина Ю.А. Мамоклам в лечении мастопатии как профилактика рака молочной железы / / Молодой ученый. 2014. №20. C. 62-66. – URL: https:/ / moluch.ru/archive/79/13866/.
34. Aceves C. Anguiano B., Delgado G. The extrathyronine actions of iodine as antioxidant, apoptotic, and differentiation factor in various tissues / / Thyroid. 2013. Vol. 23. P. 938-946. [PMID: 23607319] 35. Martinez-Iglesias O., Garcia-Silva S., Regadera J. et al. Hypothyroidism enhances tumor invasiveness and metastasis development / / PLoS One. 2009. Vol. 4. P. e6428. [PMID: 19641612] 36. Atashrazm F., Lowenthal G.M., Woods G.M. et al. Fucoidan and cancer: a multifunctional molecule with anti-tumor potential / / Mar. Drugs. 2015. Vol. 13. №4. P. 2327-2346. [PMID: 25874926] 37. Van Weelden, G.; Bobiński, M.; Okła, K. et al. Fucoidan Structure and activity in relation to anti-canceer mechanisms / / Mar. Drugs. 2019. Vol. 17. №1. pii: E32. [PMID: 30621045] 38. Iyengar N.M., Arthur R., Manson J.E. et al. Association of Body Fat and Risk of Breast Cancer in Postmenopausal Women With Normal Body Mass Index: A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial and Observational Study / / JAMA Oncol. 2018. [Epud ahead of print] [PMID: 30520976] 39. Wunderle M., Pretscher J., Brucker S. Y. et al. Association between breast cancer risk factors and molecular type in postmenopausal patients with hormone receptor-positive early breast cancer / / Breast Cancer Res Treat. 2019. Vol. 175. №2. P. 453-461. Postmenopausal 30603996]