Результаты клинических испытаний лекарственного препарата «Мамоклам»

Клинические испытания мамоклама проведены в трех профильных клиниках по протоколу, утвержденному председателем экспертной комиссии Фармакологического комитета Минздрава РФ по препаратам, используемым в акушерстве, гинекологии и перинатологии 13.01.2000 г. Получено информированное согласие каждой больной на участие в исследовании. Обследования проводили по схеме: анамнез, оценка клинической симптоматики и характера менструального цикла, пальпация молочных желез (МЖ), эхография МЖ, рентгеновская маммография. Больные приходили на прием к врачу 1 раз в месяц. Все обследования проводили в первой половине менструального цикла. Во время анамнеза собирали сведения о факторах риска рака молочной железы (рака груди). До начала лечения и ежемесячно оценивали клиническую симптоматику и характер менструального цикла, пальпаторные признаки мастопатии. По специально разработанной количественной шкале в баллах от 0 до 3 проводилась оценка масталгии, предменструального синдрома, альгоменореи. При пальпации МЖ по специально разработанной шкале проводили количественную оценку уплотнений в баллах от 0 до 3: степень распространения по квадрантам, выраженность уплотнений в каждом квадранте, болезненность при пальпации, выделения из сосков. Эхография выполнялась на аппаратах типа «ССД 650» фирмы «Алока» механическим секторным датчиком 10 МГц. Выявлялись и фиксировались на термобумаге кисты МЖ и расширенные млечные протоки, измерялся объем репрезентативных кист и диаметр расширенных протоков. Маммография выполнялась на маммографах типа «Вертикс М» фирмы «Сименс». Делались 4 снимка в прямой и косой проекциях. При анализе маммограмм оценивали структуру МЖ, рентгенологическую плотность, фиброаденоматозные (ФАМ) изменения, наличие патологических очагов, их количество и локализацию, размеры, форму. Рентгенологическую плотность МЖ оценивали согласно классификации J.N. Wolfe. Все обследования больных проводили до начала приема препарата и после его окончания. Сравнивались данные обследований до- и после лечения. Итоговая оценка действия препарата проводилась при суммировании всех эффектов. Итоговый результат расценивался как положительный при преобладании положительных оценок среди отдельно анализируемых патологических симптомов мастопатии, нулевой — при преобладании оценок «без динамики», отрицательный — при преобладании оценок «ухудшение». Статистическую обработку результатов исследований проводили общепринятыми статистическими методами с использованием критериев ?2 и точного метода Фишера.

Клинические испытания мамоклама в НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова Росздрава (Санкт-Петербург)
В ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова Росздрава клинические испытания проведены под руководством член корр. РАМН, профессора, генерального директора института, руководителя отделения опухолей молочной железы В.Ф. Семиглазова [Беспалов В.Г. и др., 2005]. Для исследования были набраны 37 пациенток в возрасте от 26 до 53 лет, в основном, позднего репродуктивного возраста, средний возраст 42,5 1,1 лет. Мамоклам назначали по 2 таблетки 3 раза в день до еды в течение 3 месяцев. До конца исследования прослежены 33 пациентки. Характеристика больных представлена в таблице 1.

Таблица 1. Общая характеристика больных мастопатией

Всем больным на основании клинического, эхографического и маммографического обследования МЖ был поставлен основной диагноз — диффузная мастопатия. При анамнезе, кроме мастопатии, у всех пациенток были и другие факторы риска рака МЖ, , как правило, несколько у одной больной: генетические — рак МЖ у кровных родственников; репродуктивные — аборты, отсутствие родов, поздние первые роды, отсутствие кормления грудью; гормональные и обменные — нарушения менструального цикла в анамнезе, гинекологические заболевания, ожирение, диффузный зоб; у части больных в анамнезе была секторальная резекция МЖ в связи с узловой мастопатией или фиброаденомой. Факторы риска рака МЖ, выявленные у 33 больных, представлены в таблице 2.

Таблица 2. Факторы риска рака МЖ у больных мастопатией

До начала лечения практически все пациентки предъявляли жалобы на масталгию, синдром предменструального напряжения, половина — на альгоменорею. У большинства больных выявлена дисменорея. Наличие дисменореи признавалось при продолжительности овариальных циклов ? 28 дней и/или продолжительности менструаций 5 дней, обильных менструациях. При пальпации МЖ у всех больных обнаружены диффузные уплотнения, у половины — отмечена болезненность. При эхографическом и маммографическом обследованиях у всех пациенток выявлена диффузная мастопатия, у большинства пациенток в МЖ обнаружены множественные или солитарные кисты и/или дуктэктазия (табл. 1). У 12 (36,4%) больных была диффузная мастопатия с преобладанием железистого компонента, у 9 (27,3%) — с преобладанием кистозного компонента, у 12 (36,4%) — смешанная железисто-кистозная форма.
Результаты изучения лечебного действия мамоклама у больных ФАМ представлены в таблице 3. В качестве контрольных цифр служили показатели патологических проявлений в группе больных до проведения лечения. В графе «после лечения» приводится количество больных, у которых не наблюдали регрессию патологического признака.

Таблица 3. Влияние лекарственного препарата «Мамоклам» на патологические проявления у больных мастопатией

* Разница с контролем статистически достоверна.
До лечения практически у всех больных были жалобы на масталгию и синдром предменструального напряжения. В результате лечения мамоклам уменьшал проявления масталгии и синдрома предменструального напряжения у 94% больных. При этом полную регрессию масталгии наблюдали у 21 (65,6%) пациентки, и полную регрессию синдрома предменструального напряжения — у 22 (66,7%). До лечения проявления дисменореи были у 18 больных. Мамоклам оказывал лечебное действие на проявления дисменореи у 13 (72,2%) больных, что выражалось в укорочении овариальных циклов, уменьшении продолжительности менструаций и ослаблении их обильности. До лечения явления альгоменореи отмечались у 17 больных. Мамоклам приводил к полной регрессии альгоменореи у 14 (82,4%) больных. До лечения пальпаторные признаки мастопатии выявлены у 33 больных, болезненность при пальпации МЖ — у 17. В результате лечения мамокламом регрессия пальпаторных признаков мастопатии наблюдалась у 28 (84,8%) больных, полное исчезновение болезненности при пальпации — у 12 (70,6%). При эхографическом исследовании до лечения у 21 больной выявлены кисты в МЖ. В результате лечения мамокламом у 15 (71,4%) больных наблюдали регрессию одной или всех измеренных кист в МЖ, причем у 4 (19%) пациенток — полную регрессию кист, у остальных 11 (52,4%) — частичную регрессию. По всем вышеназванным параметрам разница с контрольными цифрами была статистически достоверна (табл. 3). Из 10 больных с расширением млечных протоков, выявленным при эхографии, после лечения мамокламом диаметр расширенных протоков оставался прежним у 8 больных и уменьшался — у 2. У всех 33 пациенток при маммографии выявлена картина диффузной мастопатии различной степени выраженности. При повторном исследовании, после проведенного курса лечения мамокламом, маммографическая картина у большинства больных оставалась без динамики, у 2 — отмечено явное уменьшение интенсивности и площади фиброаденоматозных уплотнений. В результате лечения мамокламом общий положительный лечебный эффект наблюдался у 93,9% больных, не было динамики — у 6,1% (табл.). Ни у одной больной не было ухудшения.
У всех изученных больных мамоклам не оказывал какого-либо побочного и токсического действия. У 1 пациентки мамоклам через 2 недели приема вызвал кожный зуд и высыпания на коже по типу крапивницы, что было расценено как аллергическая реакция на препарат, больная была исключена из исследования.

Клинические испытания мамоклама в Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (Москва) 
Клинические испытания выполнены в Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН; руководитель исследования — руководитель научно-поликлинического отделения центра, профессор, заслуженный деятель науки РФ В.Н. Прилепская [Прилепская В.Н. и др., 2000]. Проведены клинические испытания лекарственного препарата «Мамоклам» у пациенток позднего репродуктивного возраста с фиброзно-кистозной болезнью МЖ. Для исследования были набраны 31 женщина позднего репродуктивного возраста, средний возраст пациенток составил 39,1 ± 0,1 лет. Мамоклам назначался внутрь до еды по 2 таблетки 3 раза в день в течение 3 месяцев. Обследование пациенток проводилось до- и после окончания лечения по следующей схеме: анализ анамнестических данных, осмотр, пальпация МЖ с оценкой клинической симптоматики, рентгенологическое исследование МЖ, эхография МЖ с измерением объема кист. У всех пациенток при клиническом, эхографическом и маммографическом обследовании поставлен диагноз диффузной фиброзно-кистозной болезни МЖ. Из них у 14 диагностирована преобладание кистозного компонента, у 11 — преобладание фиброзного компонента, у 6 — преобладание железистого компонента.
Мамоклам оказывал лечебный эффект на проявления масталгии и дисальгоменореи. У 27 (87,1%) пациенток было отмечено исчезновение симптомов масталгии в течение первых месяцев терапии. У 16 (51,6%) пациенток проведенное лечение способствовало прекращению и уменьшению болей внизу живота. У 14 наблюдаемых женщин до начала лечения продолжительность менструальных выделений была более 5 дней, выделения были обильными. В результате применения мамоклама у 9 из 14 (64,3%) пациенток уменьшилась продолжительность менструаций, они становились менее обильными, что можно расценивать как положительное влияние мамоклама на клинические проявления дисгормональных изменений. У 21 из 31 (67,7%) пациентки наблюдалось ослабление пальпаторных признаков фиброзно-кистозной болезни в виде уменьшения плотности, тяжистости и напряжения тканей, ослабления болезненности при пальпации. У 18 из 31 (58,1%) больной по данным эхографии наблюдали регрессию кист в МЖ. При этом у 4 (12,9%) женщин наблюдался полный регресс кист. Кроме того, по сравнению с предыдущими данными у 7 из 31 (22,6%) женщины отмечалось снижение эхогенности железистых структур. При повторном исследовании после проведенного курса лечения, рентгенологическая картина у 30 женщин оставалась стабильной, у 1 пациентки (3,2%) отмечена положительная рентгенологическая динамика, которая заключалась в уменьшении плотности железистого и фиброзного компонентов за счет снижения объема гиперплазированных элементов.
Сделан вывод о выраженном лечебном действии мамоклама у больных с фиброзно-кистозной болезнью МЖ. У всех прослеженных до конца исследования 31 больной мамоклам не оказывал какого-либо побочного или токсического действия. Две пациентки на начальных этапах были исключены из исследования: у одной через 10 дней после приема препарата возникли незначительные отеки, у другой через неделю возникли диспептические расстройства.

Клинические испытания мамоклама в Городском маммологическом диспансере комитета здравоохранения Москвы 
Клинические испытания были выполнены в Городском маммологическом диспансере комитета здравоохранения Москвы; руководитель исследования — заведующая филиалом городского маммологического диспансера, профессор Л.М. Бурдина [Бурдина Л.М. и др., 2000]. Проведены клинические испытания лекарственного препарата «Мамоклам» в лекарственной форме: таблетки, покрытые оболочкой, 0,1 г, у больных с фиброзно-кистозной болезнью МЖ. Исследования базировались на анализе результатов лечения группы пациенток, в которую вошли 31 женщина репродуктивного и пременопаузального возраста (средний возраст больных составил 38,2 года). Мамоклам назначался внутрь до еды по 2 таблетки 3 раза в день в течение 3 месяцев. Обследование больных проводилось до лечения и после окончания лечения по следующей схеме: анализ анамнестических данных и субъективных ощущений, осмотр, пальпация МЖ с оценкой клинической симптоматики, рентгеновская маммография и эхография МЖ. У всех 31 женщины при клиническом, эхографическом и маммографическом обследовании диагностирована диффузная фиброзно-кистозная болезнь МЖ; кроме того, у 2 из них при эхографии и маммографии выявлены одиночные кисты в МЖ, у 2 — фиброаденома.
Мамоклам оказал лечебный эффект на проявления масталгии и синдрома предменструального напряжения. У 23 из 27 (85,2%) пациенток в результате лечения мамокламом наблюдалось полное исчезновение или ослабление данных патологических проявлений. У 24 из 31 (77,4%) пациентки наблюдалось ослабление пальпаторных признаков фиброзно-кистозной болезни: уменьшение и «размягчение» уплотнений в МЖ, ослабление болезненности при пальпации. При повторном исследовании после проведенного курса лечения мамокламом маммографическая и/или ультразвуковая картина у 22 из 30 (73,3%) больных, которым было проведено первичное и контрольное лучевое исследование (рентгеномаммография и/или УЗИ), отмечалась положительная динамика изменений: частичная или полная регрессия кист или кистозного компонента, уменьшение кистозных изменений. Ни в одном случае не зарегистрировано рецидива или увеличения объема кист. У 7 (23,3%) больных рентгеновская картина осталась без изменений. У одной (3,3%) больной отмечено увеличение фиброаденоматозного узла (отрицательная динамика).
Сделан вывод о выраженном лечебном действии мамоклама у больных с фиброзно-кистозной болезнью МЖ. В целом положительный лечебный эффект наблюдался более чем у 90% больных. Препарат хорошо переносится, за время наблюдения не давал побочных отрицательных эффектов ни в одном случае. Некоторые пациентки отмечали улучшение общего самочувствия, настроения, нормализацию работы кишечника.

Заключение по результатам клинических испытаний мамоклама 
Таким образом, во всех трех клиниках, где проведены клинические испытания, мамоклам проявил выраженное лечебное действие у больных диффузной мастопатией: существенно ослаблял проявления масталгии, синдрома предменструального напряжения, дисальгоменореи, ослаблял пальпаторные признаки мастопатии и болезненность при пальпации МЖ, вызывал регрессию кист в МЖ по данным эхографии, приводил к уменьшению диаметра расширенных млечных протоков и интенсивности и плотности фиброаденоматозных изменений по данным эхографии и маммографии. При проведении испытаний у мамоклама не зарегистрированы клинически значимые токсические и побочные эффекты. Полученные результаты клинических испытаний позволяют рекомендовать применение лекарственного препарата «Мамоклам» для лечения больных с различными формами диффузной мастопатии — по 1-2 таблетки 2-3 раза в день, курсы лечения 1-3 месяца.
Лекарственный препарат «Мамоклам» рекомендован Фармакологическим комитетом Минздрава РФ для медицинского применения — протокол № 8/2 от 6 июня 2002 г. Составлена инструкция по медицинскому применению препарата «Мамоклам», которая была одобрена Фармакологическим комитетом Минздрава РФ 6 июня 2002 г., протокол № 8/2, и утверждена руководителем Департамента Государственного контроля лекарственных средств и медицинской техники Минздрава России 17 июня 2003 г. Мамоклам зарегистрирован в Министерстве здравоохранения и социального развития РФ, регистрационное удостоверение Р №002501/01 2003от 17.06.2003 г.

Механизмы действия мамоклама 
Механизмы лечебного действия мамоклама у больных с мастопатией связаны с содержащимися в этих средствах йодом и ПНЖК ? 3. У пациенток, страдающих мастопатией, часто отмечаются скрытые нарушения тиреоидного гомеостаза по типу гипотиреоза [Сидоренко Л.Н., 1991]. Чаще всего гипофункция щитовидной железы развивается при хроническом недостатке йода в рационе [Волкотруб Л.П. и др., 2000]. В Японии у женщин по сравнению с США и Европой значительно реже встречаются мастопатия и рак МЖ; одним из объяснений такого положения является высокое потребление японскими женщинами йода в составе морских водорослей [Cann .A. et l., 2000]. При дисфункции щитовидной железы нарушается работа яичников, усиливается выработка гипофизом пролактина, что имеет большое значение в патогенезе мастопатии [Горюшина О.Г., 2000, Сидоренко Л.Н., 1991]. Йод стимулирует выделение гипофизом лютеинизирующего гормона, способствуя овуляции при ановуляторных циклах или более активной функции желтого тела в случае его недостаточности; йод также угнетает эстрогенобразовательную функцию яичников [Зотов А.С., Белик Е.О., 2005]. Поступающий с пищей йод накапливается не только щитовидной железой, но и МЖ. В тканях МЖ обнаружены также рецепторы к гормону щитовидной железы трийодтиронину [Горюшина О.Г., 2000]. Функция йода в тканях МЖ не ясна. Вероятно, уменьшение концентрации йода в тканях МЖ имеет значение в механизмах развития мастопатии. В клинических исследованиях установлено лечебное действие йода у больных с мастопатией [Ghent W.R. et al., 1993, Cann S.A. et al., 2000]. Широко применявшийся ранее в лечении мастопатии йодид калия имеет существенные недостатки: возникновение при длительном приеме явлений йодизма и возможность возникновения индуцированной патологии щитовидной железы, диспептические побочные эффекты [Зотов А.С., Белик Е.О., 2005]. Органически связаннй йод в составе мамоклама не имеет этих недостатков [Беспалов В.Г., 2005]. ПНЖК ? 3 через вмешательство в синтез простагландинов нормализуют баланс половых гормонов [Abayasekara D.R., Wathes D.C., 1999], что может объяснять их лечебное действие при мастопатии. Таким образом, мамоклам восполняет потребности организма в йоде и ПНЖК ? 3, нормализует баланс тиреоидных и половых гормонов, что оказывает лечебное действие у больных с мастопатией.
Новый лекарственный препарат «Мамоклам» выгодно отличается от других средств для лечения мастопатии более высоким в качественном и количественном отношении содержанием биологически активных веществ, стандартизацией препарата по основным действующим веществам — йоду и жирным кислотам, более высокой эффективностью при лечении мастопатии, возможностью лечения мастопатии в виде монотерапии, отсутствием токсических свойств.

Мамоклам и снижение риска рака МЖ 
Выдвигается концепция о необходимости патогенетической терапии мастопатии как профилактики рака МЖ [Сидоренко Л.Н., 1991]. Учитывая роль мастопатии в развитии рака МЖ, представляется перспективным использование в лечении больных с мастопатией препаратов, содержащих антиканцерогенные вещества, которые способны тормозить возникновение и развитие злокачественных опухолей МЖ. Такой подход направлен как на патогенетическое лечение мастопатии, так и на профилактику рака МЖ.
Очень важно, что имеется ряд доказательств о способности компонентов лекарственного средства «Мамоклам» снижать риск рака МЖ. При высоком потреблении морских водорослей в пищу отмечается низкая заболеваемость раком МЖ [Cann S.A. et al., 2000]. Пищевой дефицит йода, дисфункция и заболевания щитовидной железы ассоциируются с увеличением риска рака МЖ [Smyth P.P., 2003]. Йод в щитовидной железе связывается с липидами, данные йодированные липиды обладают антипролиферативным действием на клетки МЖ [Cann S.A. et al., 2000]. Увеличение потребления ПНЖК ? 3 в питании с рыбой и другими морепродуктами снижает риск рака МЖ [Li D., 2003]. Порошок из Laminaria [Книжников В.А. и др., 1993], рыбий жир и ПНЖК ? 3 [Larsson S.C. et al., 2004], хлорофиллин [Hasegawa R. et al., 1995] тормозят канцерогенез МЖ у животных. Как сам препарат «Мамоклам», так и его активная субстанция «Клам» в экспериментах на лабораторных животных эффективно тормозили развитие индуцированных канцерогенами и спонтанных опухолей МЖ [Беспалов В.Г., 2005].
Эффективность лекарственного препарата при мастопатиии «Мамоклам» высокая; он может использоваться как в комплексном лечении больных с мастопатией, так и самостоятельно в виде монотерапии. В связи с тем, что мамоклам содержит антиканцерогенные вещества и предупреждает канцерогенез МЖ в эксперименте, перспективным является его назначение в качестве средства для снижения риска рака МЖ.

Литература
1. Беспалов В.Г. Лечебно-профилактические препараты из морских водорослей. СПб.: Изд во Политехн. ун та, 2005. — 160 с.
2. Беспалов В.Г., Бараш Н.Ю., Иванова О.А., и др. Изучение лекарственного препарата «Мамоклам» для лечения больных с фиброаденоматозом молочных желез // Вопр. онкол. — 2005. — Т. 51, № 2. — С. 241-246.
3. Бурдина Л.М., Пинхосевич Е.Г., Васина Н.В. и др. Отчет о результатах клинического испытания лекарственного препарата «Мамоклам» в лекарственной форме: таблетки, покрытые оболочкой, 0,1 г, у больных с фиброзно-кистозной болезнью молочных желез.- М.: Городской маммологический диспансер комитета здравоохранения Москвы, 2000. — 11 с.
4. Волкотруб Л.П., Караваев Н.Р., Зинченко Н.С., Ягудина А.Т. Гигиенические аспекты профилактики йоддефицитных состояний // Гиг. и сан. — 2000. — № 3. — С. 28-31.
5. Горюшина О.Г. Мастопатия / Под ред. В.Ф. Семиглазова. — СПб.: Карэ, 2000. — 109 с.
6. Зотов А.С., Белик Е.О. Мастопатии и рак молочной железы. — М.: МЕДпресс-информ, 2005. — 112 с.
7. Книжников В.А., Комлева В.А., Шандала Н.К. и др. Влияние добавки в пищу Laminaria japonica на отдаленные эффекты комбинированного лучевого поражения // Гиг. и сан. — 1993. — № 12. — С. 37-39.
8. Прилепская В.Н., Тагиева Т.Г., Синицин В.А. Отчет о результатах клинического испытания лекарственного препарата «Мамоклам» у больных с фиброзно-кистозной болезнью молочных желез. — М.: Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, 2000. — 24 с.
9. Сидоренко Л.Н. Мастопатия. — Л.: Медицина, 1991. — 264 с.
10. Abayasekara D.R., Wathes D.C. Effects of altering dietary fatty acid composition on prostaglandin synthesis and fertility // Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. — 1999. — Vol. 61. — P. 275-287.
11. Cann S.A., van Netten J.P., van Netten C. Hypothesis: iodine, selenium and the development of breast cancer // Cancer Causes Control. — 2000. — Vol. 11. — P. 121-127.
12. Ghent W.R., Eskin B.A., Low D.A., Hill L.P. Iodine replacement in fibrocystic disease of the breast // Can. J. Surg. — 1993. — Vol. 36. — P. 453-460.
13. Hasegawa R., Hirose M., Kato T. et al. Inhibitory effect of chlorophyllin on PhIP-induced mammary carcinogenesis in female F344 rats // Carcinogenesis. — 1995. — Vol. 16. — P. 2243-2246.
14. Larsson S.C., Kumlin M., Ingelman-Sundberg M., Wolk A. Dietary long-chain n-3 fatty acids for the prevention of cancer: a review of potential mechanisms // Am. J. Clin. Nutr. — 2004. — Vol. 79. — P. 935-945.
15. Li D. Omega-3 fatty acids and non-communicable diseases // Chin. Med. J. — 2003. — Vol. 116. — P. 453-458.
16. Smyth P.P. The thyroid, iodine and breast cancer // Breast Cancer Res. — 2003. — Vol. 5. — P. 235-238.