Проф. Беспалов В.Г.
ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова Росздрава, Санкт-Петербург
Определение и классификация мастопатии
Мастопатия — самая распространенная женская патология, встречается по данным разных авторов у 30-60% всех женщин. Мастопатия представляет собой группу гетерогенных заболеваний, различных по клиническим, морфологическим и этиологическим признакам, развивающихся вне периода беременности и характеризующихся нарушением гистологический структуры тканей молочной железы (МЖ). По определению ВОЗ (1984), мастопатия — это фиброзно-кистозная болезнь, характеризующаяся нарушением соотношений эпителиального и соединительнотканного компонентов, широким спектром пролиферативных и регрессивных изменений тканей МЖ. Для терминологического обозначения мастопатии используется более 30 синонимов. В Международной классификации болезней данная нозологическая форма обозначается как доброкачественная дисплазия МЖ. В зарубежной литературе часто используется термин доброкачественная болезнь груди. В отечественной литературе обычно применяют термины мастопатия, фиброаденоматоз, дисгормональная гиперплазия МЖ.
Существуют различные классификации мастопатии, из которых наибольшее практическое значение имеют классификации ВОЗ и Минздрава России.
Согласно классификации ВОЗ (1984) доброкачественные опухоли и заболевания МЖ делятся следующим образом:
I.Эпителиальные опухоли:1) внутрипротоковая папиллома; 2) аденома соска; 3) аденома: а — тубулярная, б — с признаками лактации; 4) прочие.
II.Смешанные соединительнотканные и эпителиальные опухоли: 1) фиброаденома; 2) листовидная опухоль.
III.Другие типы опухолей: 1) опухоли мягких тканей; 2) опухоли кожи.
IV. Неклассифицируемые опухоли.
V. Дисплазия МЖ (фиброзно-кистозная болезнь).
VI. Опухолеподобные процессы: 1) эктазия протоков; 2) воспалительные псевдоопухоли; 3) гамартрома; 4) гинекомастия; 5) прочие.
Минздрав России (Методические рекомендации МЗ РСФСР, 1985) предложил клинико-рентгенологическую классификацию мастопатии, которой чаще всего и пользуются в настоящее время.
I. Диффузная мастопатия:
1) с преобладанием железистого компонента (аденоз);
2) с преобладанием фиброзного компонента (фиброаденоматоз);
3) с преобладанием кистозного компонента;
4) смешанная форма (фиброзно-кистозная мастопатия).
II. Узловая мастопатия.
III. Доброкачественные опухоли и опухолеподобные процессы:
1) аденома;
2) фиброаденома;
3) внутрипротоковая папиллома;
4) киста.
IV. Особые формы:
1) листовидная (филлоидная) опухоль.
Этиопатогенез мастопатии
Мастопатия — заболевание полиэтиологической природы. Главной причиной столь широкой распространенности мастопатии в настоящее время, как и рака груди (рака МЖ), является изменение так называемого акушерского портрета женщины в экономически развитых странах. Если в 19 веке менархе у девочек наступала примерно в 17 лет, а менопауза у женщин — в 40 лет, то во второй половине 20 века — соответственно в 12-14 лет и 50-52 года. Если в 19 веке женщины часто рожали и длительно кормили грудью, то в 20 веке большинство женщин рожали 1-2 детей. В результате период репродуктивного возраста женщины увеличился в 2 раза, в среднем с 20 до 40 лет, а количество менструальных циклов на протяжении жизни выросло в 4 раза — в среднем со 100 до 400. Современная женщина испытывает значительно более длительное воздействие эстрогенов, находится в состоянии хронической гиперэстрогении. Мастопатия и развивается как ответ МЖ на избыток эстрогенов. В азиатских странах и других регионах, где сохранилась практика рождения большого количества детей и длительного кормления грудью, мастопатия и рак молочной железы встречаются значительно реже. Причинами мастопатии является еще целый ряд факторов: нарушения репродуктивной функции и сексуальной жизни; психотравмирующие ситуации и стрессы; гормональные и обменные нарушения; заболевания яичников, печени, щитовидной железы и других органов; генетическая предрасположенность; факторы внешней среды и образа жизни. Все большое количество и многообразие причин мастопатии прямо или опосредованно приводит к дисбалансу половых гормонов в женском организме. Мастопатию вызывает абсолютное или относительное преобладание эстрогенов — гиперэстрогения, избыточная выработка пролактина, недостаточная выработка тиреоидных гормонов, нарушение работы факторов роста. Выделяются несколько типов гормонального дисбаланса или нарушения выработки факторов роста, приводящих к усилению пролиферативных процессов в молочной железе и мастопатии (табл. 1).
Таблица 1. Основные патогенетические типы мастопатии
Тип | Гормоны и факторы роста | ||||
Эстрогены | Прогестины | Пролактин | Тиреоидные
гормоны |
Факторы роста | |
1 | в крови | Н | Н | Н | Н |
2 | Н | в крови | Н | Н | Н |
3 | Н | Н | в крови | Н | Н |
4 | Н | Н | Н | в крови | Н |
5 | в тканях | Н | Н | Н | Н |
6 | Н | Н | Н | Н | в тканях |
Условные обозначения: — повышение, Н — норма, — понижение.
Диагностика и клиника мастопатии
Диагноз мастопатии ставится на основании клинического, инструментального, цитологического и гистологического обследования. Комбинация и выраженность симптомов мастопатии значительно варьирует как среди различных пациенток, так и у одной и той же женщины в различные периоды жизни и фазы менструального цикла. Клинически бывает трудно дифференцировать физиологические изменения в МЖ от мастопатии. Поэтому в практике нередко встречается как гипер-, так и гиподиагностика мастопатии. Для диагностики следует использовать весь арсенал доступных диагностических методов. Диагноз мастопатии должен быть подтвержден данными маммографического и/или эхографического обследований, а при необходимости — и данными морфологических исследований. Все обследования МЖ рекомендуется проводить на 8-14 дни менструального цикла, когда снижается перименструальный отек и уменьшается болезненность.
Анамнез. При сборе анамнеза регистрируют сроки возникновения болезни, наличие и характер масталгии, синдрома предменструального напряжения, дисальгоменореи, выделений из сосков, операции на МЖ; наличие и характер нарушений менструального цикла; перенесенные и сопутствующие заболевания половых органов, щитовидной железы, печени и другие, которые могут вызвать гормональные нарушения. Важен репродуктивный анамнез — время менархе, менопаузы; количество беременностей, возраст первой беременности, число родов, искусственных и самопроизвольных абортов; наличие бесплодия и его причины; полноценность кормления грудью. Выясняют сексуальную функцию: либидо, регулярность половой жизни, использование и вид контрацепции; наследственные факторы: онкологические, эндокринные и обменные заболевания у ближайших кровных родственников.
В анамнезе женщин, страдающих мастопатией, часто имеются различные патологии, связанные с нарушениями гормонального баланса: раннее менархе, выкидыши, невынашивание беременности, искусственные аборты, нарушения менструального цикла, дисфункциональные маточные кровотечения, нерегулярная половая жизнь; хронические воспалительные заболевания половых органов, кисты яичников, фибромиомы матки, эндометриоз; гипотиреоз или тиреотоксикоз, диффузный или узловой зоб, заболевания печени и желчевыводящих путей, ожирение.
При мастопатии пациентки жалуются на масталгию, предменструальное напряжение МЖ, выделения из сосков, болезненные и обильные менструации. Боли в МЖ могут иметь различный характер и интенсивность. Обычно боли усиливаются во второй половине цикла, перед менструацией. После окончания месячных боли проходят или уменьшаются. Иногда пациентки жалуются на выраженные боли, распространяющиеся на плечо, подмышечную область, лопатку; болезненность даже при легком прикосновении к МЖ. При синдроме предменструального напряжения больные жалуются на ощущение распирания, давления, тяжести в МЖ, увеличение объема и нагрубание МЖ в предменструальный период. Выделения из сосков могут быть молозивными, иметь желтоватый или зеленоватый цвет. При внутрипротоковой папилломе основной жалобой больных является наличие кровянистых, бурых или зеленовато-бурых выделений из сосков; появление корочек на соске, образующихся в результате свертывания выделений. Количество крови различно — она выделяется самопроизвольно по каплям и струйкой или лишь при надавливании на железу. Менструальный цикл при мастопатии обычно регулярный. Нередко у больных имеются признаки недостаточности лютеальной функции — удлинение овариального цикла более 28 дней, длительные (более 5 дней), обильные и болезненные менструации. Могут наблюдаться ановуляторные циклы с задержкой месячных до 5-6 недель с последующей полименореей.
При фиброаденоме пациентки могут предъявлять жалобы на обнаружение в МЖ плотной безболезненной опухоли. При крупной кисте больные жалуются на образование в МЖ, которое постепенно увеличивается в размерах, либо появляется внезапно.
Осмотр и пальпация. Осмотр и пальпацию МЖ пациентки проводят в положении стоя и лежа. Пальпацию проводят в нескольких позициях: руки на бедрах с напряжением мышц грудной клетки; руки на затылке — прощупывают нижние квадранты, субмаммарную складку; руки на плечах стоящего врача — прощупывают край грудной мышцы и подмышечные впадины. Сначала проводят поверхностную пальпацию всей ладонью от периферии МЖ к центру, затем — глубокую пальпацию, начиная с верхненаружных квадрантов по часовой стрелке для левой железы и против часовой стрелки — для правой. При пальпации определяют диффузный или очаговый характер уплотнений. При обнаружении опухолевого узла подробно оценивают его характеристики: локализация — центральная, верхний и нижний наружные и внутренние квадранты, область соска, ареолы, подмышечный, подключичный и грудинные отростки железы, субмаммарная складка; форма — округлая, тубулярная, неправильная; размеры — диаметр для округлых и величина наибольшего измерения для узлов неправильной формы; консиситенция — плотная, плотноэластическая, мягкоэластическая, неоднородная; границы — четкие, нечеткие; поверхность — гладкая, бугристая; связь с окружающими тканями и смещаемость по отношению к ним. Проводится осмотр и пальпация щитовидной железы, регистрируется ее величина и наличие уплотнений. Затем делают двухстороннюю пальпацию регионарных подмышечных и подключичных лимфатических узлов, а также надключичных лимфоузлов. Определяют количество увеличенных лимфоузлов, их размеры, форму, консистенцию, болезненность, связь с окружающими тканями и друг с другом.
У больных, страдающих мастопатией, при пальпации обнаруживается наличие уплотнений, отека, болезненных участков в МЖ, выделений из сосков. Наиболее выраженные изменения обычно обнаруживаются в верхне-наружных квадрантах МЖ. При диффузной мастопатии с преобладанием железистого компонента в МЖ пальпируются болезненные диффузные уплотнения с мелкой зернистостью и небольшими узелками. При преобладании фиброзного компонента в МЖ на фоне диффузной фиброзной тяжистости определяются многочисленные уплотнения разных размеров в виде комков неправильной формы или дисковидных лепешек, умеренно плотной консистенции, без четких границ, малоподвижные, болезненные при пальпации. При преобладании кистозного компонента в МЖ пальпируется большое количество мелких, округлых опухолей, величиной с горох, упруго-эластичных, малоподвижных, диффузно расположенных по всей ткани железы. При смешанной форме в МЖ определяется умеренно выраженное диффузное уплотнение, небольшая фиброзная тяжистость, отдельные образования — гладкие, эластичные, подвижные, не спаянные с окружающими тканями, уплощающиеся при надавливании. Могут пальпироваться крупные кисты 2-5 см в диаметре, проявляющие себя симптомом флуктуации. Наиболее часто встречается смешанная форма диффузной мастопатии — фиброзно-кистозная мастопатия.
Частым симптомом мастопатии являются молозиво-подобные, зеленоватые или желтоватые выделения из сосков, появляющиеся при легком надавливании на ткани, окружающие сосок.
При узловой мастопатии на фоне диффузных изменений в одной или обеих МЖ пальпируются один или несколько очагов уплотнения неправильной формы с четко определяемой границей, плотно-эластичной консистенции, безболезненные или малоболезненные, с зернистой, дольчатой или гладкой поверхностью. Узловые уплотнения хорошо определяются при положении больной стоя, в горизонтальном положении уплотнения теряют свои границы и как бы исчезают в окружающих тканях. При прижатии уплотнения ладонью к грудной стенке оно перестает определяться — отрицательный симптом Кенига. С кожей очаг уплотнения не связан — кожные симптомы отрицательные.
Аденома и фиброаденома в МЖ при пальпации представляет собой узел округлой или овальной формы, безболезненный, мягкоэластической, плотноэластической или плотной консистенции, с четкими контурами, гладкой или реже бугристой поверхностью, хорошо подвижный, не спаянный с кожей. Узел легко смещается относительно окружающих тканей — симптом «плавания» опухоли по железе. В горизонтальном положении больной узел не исчезает. При прижатии уплотнения ладонью к грудной стенке узел также не исчезает — положительный симптом Кенига.
При внутрипротоковой папилломе, если опухоль расположена в крупном протоке, непосредственно за соском или ареолой, при пальпации можно определить уплотнение в области ареолы в виде продолговатого тяжа или округлого образования мягкоэластической консистенции. При надавливании на образование появляются кровянистые капельки из одного устья выводного протока на соске.
При наличии в МЖ крупной кисты или кист они пальпируются в виде образований округлой формы с гладкой или неровной поверхностью, безболезненные или малоболезненные. Консистенция кисты может быть различной в зависимости от внутрипротокового давления. Чаще кисты имеют плотноэластическую консистенцию. В мягких по консистенции кистах можно обнаружить флуктуацию
Маммография — исследование на специальных рентгеновских установках (маммографах) — наиболее информативный метод диагностики патологических изменений в МЖ. Стандартную маммографию проводят в двух проекциях при дозированной компрессии желез: прямая (аксиальная) и косая под углом в 45 градусов проекции. Эти проекции дают максимально полный охват ткани МЖ и ретромаммарного пространства. Для более точной локализации патологических очагов осуществляют снимок железы в боковой проекции. Для уточнения состояния отдельных участков железы проводят прицельные снимки с помощью специальных тубусов, дающих локальную компрессию, с возможностью увеличения изображения.
При диффузной мастопатии с преобладанием железистого компонента железистая ткань состоит из множества мелких очагов уплотнения без четких границ диаметром до 1 см, представляющих гиперплазированные железистые ходы и дольки. Структура железистого треугольника выглядит как ноздреватая, пористая. При преобладании фиброзного компонента на маммограммах выявляется уплотнение всей или значительной части железистой ткани, выделяются линейные тени утолщенных фиброзно-измененных млечных протоков. При этом нормальное расположение структур МЖ не нарушено, фиброзная строма имеет радиарную ориентацию от основания железы в сторону соска, сосок и кожа не изменены, ретромаммарное пространство не сужено. При преобладании кистозного компонента маммографическая картина напоминает аденоз; множественные мелкие кисты создают впечатление зернистости. При смешанной форме диффузной мастопатии на маммограммах определяется крупнопетлистый рисунок с множественными участками просветления различных размеров, единичные кистозные полости, округлой формы, с четкими контурами.
При узловой мастопатии на маммограммах на фоне диффузных изменений имеются одиночные или множественные очаги уплотнения с неровными, нечеткими контурами, без резких границ переходящие в окружающую ткань. В отличие от раковой опухоли, очаговое уплотнение при мастопатии имеет неоднородную структуру и не изменяет структурный рисунок ткани МЖ.
Аденома и фиброаденома МЖ на маммограммах выглядит в виде узла округлой или овальной формы с четкими, ровными или слегка волнистыми контурами. Небольшие фиброаденомы диаметром до 3 см обычно имеют однородную структуру, более крупные фиброаденомы чаще имеют неоднородную структуру. По интенсивности узел немного более плотный по сравнению с окружающей тканью железы. Вокруг опухоли часто виден прозрачный ободок жировой ткани. Фиброаденомы, так же как и рак МЖ, обызвествляются примерно в 30% случаев, но характер кальцинатов другой: они немногочисленные, более крупные и бесформенные.
Наиболее информативным методом диагностики внутрипротоковых папиллом является дуктография.
Ультразвуковая диагностика дополняет и уточняет патологическую картину МЖ, а при обследовании женщин до 35 лет является методом выбора. Эхография позволяет четко выявить множественные или одиночные кисты в МЖ, провести дифференциальную диагностику солидных образований и кист. Кисты выглядят в виде эхонегативных образований. Проходя сквозь жидкостную среду, ультразвуковой сигнал оставляет за задней стенкой кисты дорожку усиленного эхосигнала. Кисты МЖ формируются по типу ретенционных кист, обычно имеют округлые очертания, хорошо отграничены и замкнуты, так как они не сообщаются с выводными протоками. Чаще встречаются однокамерные кисты, длительно существующие кисты могут быть многокамерными. Диаметр крупных кист обычно составляет 2-5 см. Эхография позволяет обнаружить и мелкие кисты диаметром 3-5 мм, которые не выявляются ни пальпаторно, ни рентгенологически. У пациенток с аденозом может быть выявлена гиперплазия железистых долек.
Морфологические методы обследований при обычной мастопатии проводят не всегда, их обязательно применяют при подозрении на злокачественную опухоль МЖ. Для взятия клеточного и тканевого материала используют пункционную тонкоигольную аспирационную биопсию, трепан-биопсию — толстой режущей иглой, мазок-отпечаток выделений из сосков, эксцизионную биопсию со срочным гистологическим исследованием. При анализе цитологических и гистологических препаратов можно выявить морфологические признаки фиброзно-кистозной болезни — пролиферацию эпителиальных клеток, атипию и атипичную пролиферацию эпителиальных клеток, разрастание соединительной ткани. При отсутствии подозрений на рак груди у пациенток с мастопатией можно рекомендовать как малотравматичную пункционную тонкоигольную аспирационную биопсию уплотнений в ткани желез. Последующий цитологический анализ позволяет выявить гиперпролиферацию и атипию эпителия.
По гистологической структуре доброкачественные опухоли МЖ делят на простую аденому — паренхима преобладает над стромой; фиброаденому — примерно равное соотношение паренхимы и стромы; аденофиброму — выраженное преобладание стромы, содержит единичные железы; фиброму — состоит только из стромы. Наиболее часто встречается фиброаденома. В свою очередь, фиброаденому классифицируют как тубулярную — железы не строят долек, имеют разный диаметр и форму, строма представлена плотной волокнистой соединительной тканью с небольшим количеством щелевидных сосудов; периканаликулярную — концентрическое разрастание соединительной ткани вокруг базальной мембраны протоков, просвет протоков сужен, но сохранен; интраканаликулярную — удлинение железистых протоков, пучки коллагеновых волокон в просвете протоков, располагающихся перпиндикулярно базальной мембране. Чаще всего встречается смешанный тип фиброаденомы с преобладанием тубулярных структур.
Внутрипротоковая папиллома гистологически состоит из множества сосочков. Периферия сосочка представляет собой паренхиму, сформированную из разрастающегося покровного эпителия. В эпителии сохраняется полярность клеток, целостность собственной мембраны, клеточный атипизм выражен слабо. Строма опухоли расположена в центре сосочка.
При кистозных образованиях в МЖ обязательным является пункционная тонкоигольная аспирационная биопсия с цитологическим исследованием аспирата. Пункционная биопсия позволяет получить из кисты желтоватую опалесцирующую серозную жидкость. При обычных кистах аспират не содержит клеток и состоит из нейтральных гликозаминогликанов и белка. При наличии разрастаний на стенках кисты в аспирате присутствуют в большом количестве эпителиальные клетки. Темный кровянистый или бурый цвет содержимого кисты является признаком пристеночной папилломы или карциномы. Цитологический анализ позволяет выявить наличие гиперпролиферации и атипии эпителия, поставить диагноз папилломы или карциномы внутренней поверхности капсулы кисты. Пристеночные разрастания доброкачественной или злокачественной природы появляются в полости кисты в 1-3% случаев.
Листовидная (филлоидная) опухоль — редкая патология МЖ. Макроскопически на разрезе узел имеет характерную слоистую структуру. Гистологически опухоль имеет вид интраканаликулярной или смешанной фиброаденомы с кистозно-расширенными протоками, в просвет которых обращены соединительнотканные выросты, характерны очаги некроза и кровоизлияний. От обычной фиброаденомы филлоидная опухоль отличается тем, что соединительная ткань не подвергается фиброзу, а становится многоклеточной и псевдосаркоматозной. Листовидная опухоль, хотя и является добокачественной, может рецидивировать после удаления и даже метастазировать.
Обследование гормонального статуса важно для выбора лечебной тактики у больных мастопатией. Гормональный профиль в 1 й — фолликулиновой фазе (7-9 день) и во 2 й — лютеиновой фазе (20-22 день) менструального цикла оценивают с помощью кольпоцитологического, радиоиммунологического (РИА) и иммуноферментного (ИФ) методов.
Нормальные показатели уровня основных гормонов в сыворотке или плазме крови женщины приведены в таблицах 2 и 3.
Таблица 2. Нормальные показатели половых гормонов
Гормон | Уровень в крови | Единицы | ||
1-я фаза | 2-я фаза | менопауза | ||
Эстрадиол | 180-1000 | 440-800 | 40-140 | пмоль/л |
50-270 | 120-200 | 11-40 | нг/л | |
Прогестерон | 0,2-4 | 8-78 | 0,2-5 | нмоль/л |
0,06-1,26 | 2,5-25 | 0,06-1,6 | мкг/л | |
Пролактин | 7,9 | 6,4 | < 9,7 | мкг/л |
ФСГ | 16,2-10,8 | 6-14 | 50-200 | Ед/л |
ЛГ | 1-20 | 26-94 | 13-80 | Ед/л |
ФСГ — фолликулостимулирующий гормон. ЛГ — лютеинизирующий гормон.
Таблица 3. Нормальные показатели гормонов тиреоидного профиля
Гормон | Уровень в крови и единицы |
ТТГ | 340-1100 нмоль/л; 0,3-3 мЕд/л |
Т 4 общий | 71-161 нмоль/л; 44-133 мкг/л |
Т 4 свободный | 12-30 пмоль/л; 7,3-23 нг/л |
Т 3 общий | 1,23-3 нмоль/л; 780-2020 нг/л |
Т 3 свободный | 3,4-7 пмоль/л; 2,14-5,8 нг/л |
ТТГ — тиреотропный гормон. Т4 — тироксин. Т3 — трийодтиронин.
При мастопатии определяются следующие нарушения гормонального баланса: абсолютная или относительная гиперэстрогенемия и гипопрогестеронемия, гиперпролактинемия, нарушение соотношения ФСГ к ЛГ.
При мастопатии может выявляться гипотиреоз: снижение уровней Т4 и Т3 и повышение уровня ТТГ; нередко наблюдается субклинический гипотиреоз: Т4 и Т3 — на нижних границах нормы, ТТГ — на верхней границе нормы.
Мастопатия и рак груди (рак молочной железы)
Проблема мастопатии является актуальной в онкологии. По данным опросов, на амбулаторном приеме онколога до 50% больных составляют пациентки с данной патологией. Мастопатия как отдельная нозологическая единица была выделена в конце XIX века, и почти 100 лет это заболевание рассматривалось как этап, предшествующий возникновению рака груди (рака МЖ). В настоящее время взгляды на мастопатию претерпели существенные изменения, в целом данная патология не является предраком или стадией онкологического процесса в МЖ. Предраковые изменения обнаруживаются лишь у небольшой части женщин, страдающих мастопатией. Однако не следует и недооценивать роль мастопатии в развитии рака груди (рака МЖ). Прежде всего, в странах с высоким уровнем заболеваемости раком МЖ, высока распространенность и мастопатии; в странах с низким уровнем — значительно реже у женщин встречается и мастопатия. Неуклонный рост заболеваемости раком МЖ в 20 веке сопровождался параллельным ростом распространенности мастопатии.
Существуют 4 группы доказательств о связи мастопатии с раком МЖ.
1. У мастопатии и рака груди общие факторы риска.
2. Причины и механизмы развития мастопатии и рака груди (рака МЖ) имеют общие черты. Ключевую роль играет относительный или абсолютный избыток эстрогенов — длительная хроническая гиперэстрогения.
3. При удалении МЖ в связи с раковой опухолью в тканях нередко можно обнаружить различные морфологические проявления фиброзно-кистозной болезни и предраковые изменения.
4. В ретроспективных и проспективных эпидемиологических исследованиях у больных раком МЖ чаще была предшествующая мастопатия.
Мастопатию рассматривают сегодня как один из факторов риска рака груди (рака МЖ). Всех женщин, страдающих мастопатией, нельзя относить в группу повышенного риска рака. В группу повышенного онкологического риска женщины, страдающие мастопатией, могут быть отнесены после оценки всех индивидуальных факторов риска и морфологического анализа тканей МЖ. В настоящее время выявлено около 80 факторов риска рака груди (рака МЖ). Основные из них можно разделить на 4 группы: генетические — кровные родственники, больные раком МЖ, семейный рак МЖ, носители гена BRCA; репродуктивные — раннее менархе (до 11,5 лет), поздняя менопауза (после 50-55 лет), отсутствие беременностей, поздний возраст первых родов (после 30 лет), не кормившие грудью, искусственные и самопроизвольные аборты; гормональные и обменные — гиперэстрогения, гиперпролактинемия, гипотиреоз, мастопатия, нарушения менструального цикла, аднекситы, кисты яичников, фибромиома матки, ожирение, сахарный диабет, атеросклероз, хронические заболевания печени; возрастные и внешней среды- возраст старше 40 лет, воздействие ионизирующей радиации и химических канцерогенов, избыточное потребление алкоголя, жиров, животных белков и калорий, недостаточное потребление фруктов и овощей. Предрак МЖ — морфологическое понятие, к нему относят протоковую атипичную гиперплазию эпителия и карциному in situ; дольковую атипичную гиперплазию эпителия и карциному in situ.
Гистогенез предраковых изменений в ткани МЖ обычно носит многостадийный характер. Вначале появляются очаговые узлы на фоне диффузной патологии. Затем в узлах появляется гиперпролиферация эпителия в протоках или дольке МЖ. Выделяют эпителиальный, миоэпителиальный и фиброэпителиальный типы пролиферации. На следующей стадии трансформации в пролифератах появляются атипичные клетки. Пролиферация эпителия с появлением атипичных клеток может развиваться на фоне диффузной мастопатии и без образования очаговых компонентов. В зависимости от степени морфологических изменений мастопатию делят на непролиферативную, с пролиферацией эпителия, с атипичной пролиферацией эпителия. Две последние формы рассматриваются как предраковые.
По данным разных авторов, мастопатия в целом может повышать риск рака МЖ) в 1,5-2 раза. У больных с мастопатией при гиперпролиферации эпителия без атипии риск рака повышается в 1,5-2 раза, при гиперпролиферации эпителия с атипией — в 4-5 раз. По другим данным, у женщин с мастопатией без гиперплазии эпителия относительный риск рака составляет 1,5-1,7, при гиперплазии — 3,4-3,7, при гиперплазии и атипии — 6,9-7,3.
Фиброаденомы МЖ малигнизируются редко — в 0,5-1,5% случаев. При наличии крупных кист в МЖ риск развития рака существенно повышается. По сравнению с популяционным риском, при крупнокистозной мастопатии фиброзной риск рака груди повышается у женщин до 45 лет в 5,9 раза, у женщин старше 55 лет — в 1,7 раза.
Таким образом, наиболее существенное значение для оценки риска рака груди (рака МЖ) имеют морфологические изменения ткани. Из многочисленных факторов риска рака МЖ наибольший удельный вес имеет наличие близких кровных родственников, болевших раком МЖ. Риск развития рака груди (рака МЖ) при различных формах мастопатии приведен в таблице 4.
Таблица 4. Относительный риск развития инвазивного рака МЖ при различной патологии
Риск рака молочной железы | Характер патологии |
Не повышен | Непролиферативные заболевания: метаплазия, эктазия протоков, мастит |
Повышен в 1,5-3 раза | Пролиферативные заболевания без атипии: склерозирующий аденоз, фиброаденома, гиперплазия эпителия протоков, внутрипротоковая папиллома, выраженные фиброзно-кистозные изменения |
Повышен в 4-5 раз | Гиперплазия с атипией — протоковая, дольковая; гиперплазия эпителия протоков + отягощенный семейный анамнез по раку МЖ |
Повышен в 8-10 раз | Дольковая и протоковая carcinoma in situ ; протоковая гиперплазия с атипией + отягощенный семейный анамнез по раку МЖ |
Наблюдение за женщинами, страдающими мастопатией, и проведение патогенетического лечения направлено на профилактику рака груди (рака МЖ). Однако научные и практические аспекты проблемы мастопатии продолжают оставаться в онкологии дискуссионными. Не все онкологи считают необходимым длительное наблюдение и проведение лечения при мастопатии с целью профилактики рака груди (рака МЖ). К тому же, современная медицина просто не имеет технических возможностей вести адекватное наблюдение и лечение огромного контингента женщин, страдающих мастопатией. В СССР усилия онкологической службы страны, направленные на выявление, лечение и диспансеризацию пациенток с мастопатией, не привели к поставленной цели — снижению заболеваемости раком МЖ. Для того, чтобы добиться реальных успехов по снижению заболеваемости раком МЖ, необходима большая работа по формированию групп риска из пациенток, страдающих мастопатией, более точная идентификация индивидуального риска, и пожизненное проведение у данных пациенток профилактических мероприятий.
Принципы лечения мастопатии
Лечебная тактика при диффузной и узловой мастопатии различна. Диффузную мастопатию лечат консервативно, узловую, в большинстве случаев, — хирургически. Узловая мастопатия, доброкачественные опухоли и опухолеподобные процессы в МЖ, как правило, возникают на фоне диффузной мастопатии. Поэтому после проведения хирургического лечения женщины с узловыми формами мастопатии нуждаются в дальнейшем консервативном лечении. Для лечения диффузной мастопатии в настоящее время используют как немедикаментозные методы, так и различные лекарственные средства, которые назначают индивидуально с учетом симптоматики, нарушений гормонального баланса, выявленных причин нарушений. Применяемые препараты можно разделить на 2 группы: негормональные и гормональные средства. Назначение гормональной терапии является серьезным шагом, который должен быть обоснован в каждом конкретном случае. Лечение мастопатии должно начинаться с выяснения основной причины заболевания, немедикаментозных и негормональных средств. Гормональные препараты следует назначать при выраженных эндокринных расстройствах с последующим постоянным контролем показателей гормонального баланса. Наиболее часто используемые негормональные и гормональные средства и примерные схемы их назначения приведены ниже.
Лечение диффузной мастопатии
Немедикаментозное лечение направлено на устранение гормонального дисбаланса. Необходима коррекция диеты: рекомендуют продукты, содержащие пищевые волокна — отруби злаковых, зелень; фитоэстрогены — бобовые, капуста и другие крестоцветные овощи; витамины, калий — цитрусовые, курага, морковь и другие овощи и фрукты; полиненасыщенные жирные кислоты омега 3 типа, йод — рыба, морепродукты; фосфолипиды — печень, нежирная сметана. В рационе рекомендуется ограничить жиры, особенно животного происхождения, уменьшить потребление простых углеводов, снизить калорийность до необходимого минимума. Благоприятный эффект на гормональный баланс оказывает уменьшение избыточной массы тела. Женщинам рекомендуется нормализовать режим труда и отдыха; сон — 7 8 часов в день; ежедневная физическая активность по 30 60 минут; исключение стрессовых ситуаций; улучшение психоэмоционального состояния; нормализация половой жизни; правильный выбор бюстгальтера, исключающий сдавливание МЖ.
Негормональные средства. Применяют витамины курсами 1-3 месяца — А, Е, аевит, В6, С, поливитаминные препараты; нестероидные противовоспалительные средства по 6-10 дней перед менструацией — аспирин, ибупрофен, индометацин, напроксен; препараты йода курсами по 3 месяца — йодид калия, йодид натрия, белково-связанный йод; препараты калия курсами 1-3 месяца — калия оротат; гепатопротекторы курсами по 3 месяца — валилив, гепабене, гепастерил, гепатофальк-планте, гептрал, карсил, легалон, лив-52, липофен, метионин, силимарин, эссенциале; мочегонные по 1-2 недели перед менструацией — верошпирон, триампур, настои березовых почек, листа брусники, почечного чая, хвоща полевого; седативные короткими курсами — бромкамфора, валокардин, диазепам, корвалол, триоксазин, настойки валерианы и пустырника, ново-пассит, экстракт пассифлоры; адаптогены курсами по 1 месяцу — настойки женьшеня, родиолы розовой, элеутерококка, экстракт пантокрина; ферменты курсами по 3-6 месяцев — вобэнзим; гомеопатические средства курсами по 3-
6 месяцев — мастодинон, климадинон, климактоплан, ременс. Используют настои и отвары различных лекарственных растений в виде сборов курсами 1 месяц: бессмертник, девясил, душица, зверобой, календула, крапива, кукурузные рыльца, мелисса лекарственная, пастушья сумка, ромашка, фиалка трехцветная, чабрец, череда, шалфей, шиповник и др. В лечении мастопатии применяют некоторые биологически активные добавки к пище курсами по 3-6 месяцев, такие как кламин, каринат.
Гормональные средства. Применяют гестагены во 2-й фазе цикла курсами в течение 3-12 циклов — депо-провера, дуфастон, норколут, прегнин, прогестерон, прожестожель (местно на кожу МЖ в виде геля), утрожестан; низкодозные комбинированные эстроген-гестагенные препараты по схемам гормональной контрацепции в течение длительного времени — марвелон, мерцелон, новинет, овидон, регулон, ригевидон, силест, фемоден; андрогены с 16 по 25 день цикла, у женщин в менопаузе по 10 дней с перерывом 20 дней, в течение 6-9 месяцев — метилтестостерон, тестобромлецит; препараты тиреоидных гормонов в течение длительного времени — L тироксин. Используют антагонисты и ингибиторы выработки гормонов: антигонадотропины — даназол непрерывно в течение 2-4 месяцев, затем с 14 по 28 день цикла, неместран — 2 дня в неделю в течение 6 месяцев; агонисты дофамина непрерывно или с 10 по 25 день цикла в течение 2-6 месяцев — бромокриптин (парлодел), достинекс, норпролак; антиэстрогены непрерывно, за 10 дней до очередной менструации или с 5 по 25 день цикла в течение 3-6 месяцев — тамоксифен, торемифен.
Лечение узловой мастопатии, доброкачественных опухолей и опухолеподобных процессов в МЖ. При узловой мастопатии производится секторальная резекция МЖ со срочным гистологическим исследованием препарата при нахождении пациентки на операционном столе под наркозом. Показания к операции определяются не целью удаления очага узловой мастопатии, а опасностью возможной диагностической ошибки. При доброкачественной природе патологии, доказанной на срочном гистологическом исследовании, дело ограничивается секторальной резекцией. В случае выявления злокачественной опухоли производят расширенную операцию. Лечение фиброаденом и аденом МЖ — хирургическое. Объем оперативного вмешательства — от энуклеации (вылущивания) опухоли до секторальной резекции. Обязательным является гистологическое исследование удаленного препарата с доказательством доброкачественности опухоли. Лечение одиночных или множественных внутрипротоковых папиллом — хирургическое. Это обусловлено опасностью диагностической ошибки. Выполняют секторальную
резекцию МЖ с последующим гистологическим исследованием удаленного препарата. Крупные кисты МЖ лечат путем аспирации содержимого. Для предотвращения повторного накопления жидкости в полость кисты вводят воздух или склерозирующие вещества — 96% этиловый спирт, синтетические клеевые композиции. При подозрении на злокачественный процесс, тактика лечения кисты такая же, как при узловой мастопатии, — секторальная резекция МЖ со срочным гистологическим исследованием. При листовидной опухоли выполняют широкую секторальную резекцию или квадрантэктомию МЖ. При значительных размерах опухоли рекомендуется ампутация МЖ.
Несмотря на важность проблемы мастопатии, общепринятых стандартов консервативного лечения этой распространенной патологии нет. На практике приходится сталкиваться как с опытом одновременного назначения пациентке большого количества препаратов, так и с мнением ряда врачей, что мастопатия вообще не требует какого-либо лечения. Подавляющее большинство вышеназванных средств используется в медицинской практике по другим основным показаниям. К общим недостаткам большинства применяемых сегодня средств можно отнести невысокую эффективность, наличие побочного и токсического действия, необходимость применения в виде комплекса с другими средствами, нацеленность только на облегчение патологической симптоматики, а не на более серьезную задачу — профилактику рака груди (рака МЖ). Поэтому актуальной является проблема создания специальных лекарственных средств для лечения мастопатии. Учитывая характер данной патологии, средства для лечения мастопатии должны быть эффективными, безопасными, годится для длительного применения, направлены на профилактику рака груди (рака МЖ).
Новым эффективным лекарственным препаратом для лечения мастопатии является «Мамоклам». Лекарственный препарат «Мамоклам» лишен недостатков вышеназванных средств и имеет ряд важных преимуществ по сравнению с используемыми сегодня препаратами для лечения больных с мастопатией.
Лекарственный препарат «Мамоклам»
Разработан и внедрен в клиническую практику препарат «Мамоклам» — таблетки, покрытые оболочкой, 0,1 г, применяемые в качестве лекарственного средства. ФСП 42-0396253502 на лекарственное средство «Мамоклам» утверждена зам. руководителя Департамента Государственного контроля лекарственных средств и медицинской техники 17 июня 2003 года. Лекарственный препарат «Мамоклам» зарегистрирован в Минздраве РФ — регистрационное удостоверение Р №002501/01-2003 от 17.06.2003. Состав лекарственного препарата «Мамоклам» представлен в таблице 5.
Таблица 5. Состав лекарственного препарата «Мамоклам»
Компонент | Количество в 1 таблетке |
Субстанция «Клам» | 0,1 г |
Йод | не < 100 мкг |
Липиды | не < 40 мг |
Высшие жирные кислоты | не < 9 мг |
Производные хлорофилла | 6 мг |
ФСП 42-0396253402 на препарат «Клам», применяемый в качестве субстанции для приготовления лекарственных форм утверждена руководителем Департамента Государственного контроля лекарственных средств и медицинской техники 15 декабря 2002 года. Препарат «Клам» зарегистрирован в Минздраве РФ — регистрационное удостоверение Р №0019118/01-2002 от 15.12.2002. Препарат «Клам» представляет из себя липидный комплекс, получаемый из слоевища Laminaria saccharina (L). Lam. или Laminaria japonica Aresch., сем. Laminariaceae (ГФ XI, вып. 2, с. 83). Липидный комплекс производят следующим образом: высушенное и измельченное сырье — слоевища и ризоиды ламинарии, экстрагируют ацетоном или этиловым спиртом с добавлением воды. Экстрагент регенерируют. Остаток — экстрактивные вещества ламинарии разделяют на две фракции — липидную (концентрат ламинарии) и водную (экстракт ламинарии). Затем концентрат ламинарии гидролизуют водным раствором гидроокиси натрия Клам имеет следующий состав в %: липиды, главным образом, эйкозопентаеновая, октадекатетраеновая и арахиденовая кислоты — 53-67; минералы — 9-21, в том числе йод — 0,05-0,06; альгиновая кислота и альгинаты — 6-16; производные хлорофилла (хлорофиллин натрия, феофитин, феофорбид) — 3-8; фитостерины (фукостерол, пельвестерол, саргастерол, бета-ситостерин) — 1-3,6.
Отечественный лекарственный препарат «Мамоклам» открывает новые перспективы в лечении мастопатии и имеет ряд важных преимуществ по сравнению с используемыми сегодня средствами. Клинические испытания препарата «Мамоклам» были проведены в трех клиниках, назначенных Фармакологическим комитетом: ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова Росздрава (Санкт-Петербург), Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (Москва) и Городском маммологическом диспансере комитета здравоохранения Москвы. Во всех трех клиниках у лекарственного препарата «Мамоклам» выявлена выраженная лечебная активность у пациенток, страдающих фиброзно-кистозной мастопатией.
Фармакологические свойства. Уменьшает проявления масталгии, предменструального синдрома и дисальгоменореи, пальпаторные признаки мастопатии и болезненность при пальпации молочных желез; нормализует менструальный цикл, баланс тиреоидных и половых гормонов; вызывает регрессию уплотнений и кист в ткани молочных желез, приводит к уменьшению диаметра расширенных млечных протоков.
Показания к применению. Лечение фиброзно-кистозной мастопатии. Лекарственный препарат «Мамоклам» рекомендуется для лечения больных с различными формами диффузной мастопатии.
Противопоказания. Повышенная чувствительность к компонентам препарата; заболевания почек; гиперфункция щитовидной железы; многоузловой зоб; тиреотоксикоз различного генеза; беременность; период кормления грудью.
Способ применения и дозы. Лекарственный препарат «Мамоклам» применяют внутрь до еды, разовая доза — 1-2 таблетки 2-3 раза в день (суточная доза 3-6 таблеток), курсы лечения 1-3 месяца. Рекомендуется повторять курсы лечения после перерыва от 2 недель до 3 месяцев.
Побочное действие. Возможны аллергические реакции, в основном, в виде кожного зуда, покраснения кожных покровов и кожных высыпаний; изжога, метеоризм, диарея.
Преимущества лекарственного препарата «Мамоклам»
Основными преимуществами мамоклама являются следующие:
Мамоклам — одно из немногих лекарственных средств, зарегистрированных сегодня специально для лечения мастопатии.
Механизмы действия мамоклама направлены на нормализацию баланса половых и тиреоидных гормонов — основных этиопатогенетических факторов мастопатии. В то же время, мамоклам — негормональное средство и не имеет существенных ограничений и опасностей, связанных с гормонотерапией мастопатии.
Мамоклам значительно уменьшает проявления масталгии, синдрома предменструального напряжения и дисальгоменореи, ослабляет пальпаторные признаки мастопатии и болезненность при пальпации МЖ, нормализует менструальный цикл, баланс тиреоидных и половых гормонов; по данным маммографии и эхографии вызывает регрессию фиброаденоматозных уплотнений и кист в ткани МЖ, приводит к уменьшению диаметра расширенных млечных протоков, снижает рентгеновскую плотность ткани МЖ.
Эффективность препарата «Мамоклам» в лечении пациенток, страдающих мастопатией, составляет более 90%, что превышает эффективность используемых сегодня для лечения мастопатии различных средств и комбинаций средств.
Мамоклам безопасен, не имеет клинически значимых побочных и токсических эффектов.
Мамоклам может использоваться в лечении мастопатии как в виде монотерапии, так и в комплексе с другими средствами.
Мамоклам не только эффективно устраняет патологическую симптоматику при мастопатии, но и направлен на профилактику рака груди (рака МЖ). В экспериментальных и клинических исследованиях установлено, что действующие вещества мамоклама снижают риск (рака МЖ).
Мамоклам может применяться в течение длительного времени, что важно для такой хронической патологии, какой является мастопатия.
Использованная литература
1. Беспалов В.Г. Индивидуальная профилактика рака. — СПб.: Питер, 2001. — 192 с.
2. Беспалов В.Г. Лечебно-профилактические препараты из морских водорослей. СПб.: Изд во Политехн. ун та, 2005. — 160 с.
3. Беспалов В.Г., Александров В.А., Бараш Н.Ю. и др. Применение биоактивных пищевых добавок кламин и фитолон для профилактики предопухолевых заболеваний молочной железы и органов желудочно-кишечного тракта: Методические рекомендации Минздрава РФ № 97/118. — СПб: Эскулап, 1998. — 20 с.
4. Беспалов В.Г., Бараш Н.Ю., Иванова О.А. и др. Изучение антиоксидантной биологически активной добавки к пище «Каринат» у больных с фиброаденоматозом молочных желез // Вопр. онкол. — 2004. — Т. 50, № 4. — С. 467-472.
5. Беспалов В.Г., Бараш Н.Ю., Иванова О.А., и др. Изучение лекарственного препарата «Мамоклам» для лечения больных с фиброаденоматозом молочных желез // Вопр. онкол. — 2005. — Т. 51, № 2. — С. 241-246.
6. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. — СПб.: ООО «Издательство Фолиант», 2002. — С. 476-489.
7. Бурдина Л.М. Основные принципы лечения диффузных доброкачественных патологических изменений молочных желез // Маммология. — 1996. — № 4. — С. 9-14.
8. Волченко Н.Н., Славнова Е.Н., Гладунова З.Д. и др. Цитоморфологическая характеристика дисплазий молочной железы // Рос. онкол. журн. — 2006. — № 1. — С. 21-24.
9. Высоцкая И.В., Кушлинский Н.Е., Погодина Е.М. и др. Семинар по клинической маммологии / Под ред. М.И. Давыдова, В.П. Летягина. — М.: АБВ пресс, 2006. — С. 4-29.
10. Высоцкая И.В., Летягин В.П., Ким Е.А. Дисгормональные дисплазии молочных желез // Маммология. — 2006. — № 2. — С. 9-12.
11. Горячева Л.А., Пинхосевич Е.Г. Фитотерапия при заболеваниях молочных желез. — М.: 1996. — 26 с.
12. Горюшина О.Г. Мастопатия / Под ред. В.Ф. Семиглазова. — СПб.: Карэ, 2000. — 109 с.
13. Зотов А.С., Белик Е.О. Мастопатии и рак молочной железы. — М.: МЕДпресс-информ, 2005. — 112 с.
14. Гурьева В.А. Фиброзно-кистозная болезнь (патогенез, классификация, диагностика, лечение). — Барнаул, 2000. — 212 с.
15. Иванов В.Г. Эпидемиологические факторы риска, ранняя диагностика рака молочной железы // Практическая онкология. — 2002. — Т. 3, № 1. — С. 1-5.
16. Камышников В.С. Клинические лабораторные тесты от А до Я и их диагностические профили: Справочное пособие. — М.: МЕДпресс-информ, 2005. — 320 с.
17. Кириллов В.С. Патогенетический подход к лечению различных вариантов мастопатии // Лечащий врач. — 2005. — № 1. — С. 69-71.
18. Коган И.Ю., Полянин А.А., Мясникова М.О. и др. Мастопатия (фиброзно-кистозная болезнь): диагностические подходы // Журнал акуш. жен. болезней. — 2004. — Т. 53, № 2. — С. 60-65.
19. Краснопольский В.И., Серова О.Ф., Туманова В.А., Зароченцева Н.В. Современный подход к лечению дисменореи // Рос. вестн. акуш. гин. — 2004. — Т. 4, № 6. — С. 77-80.
20. Кулаков В.И., Волобуев А.И., Синицын В.А. и др. Тактика ведения больных с сочетанными доброкачественными гиперплазиями молочных желез и женских половых органов // Маммолог. — 2005. — № 3. — С. 4-7.
21. Ли Л.А. Размышления онколога о смысле и содержании лекарственного лечения мастопатии // Рос. онкол. журн. — 2003. — № 4. — С. 35-38.
22. Макаренко Н.П., Корженкова Г.П. Фиброзно-кистозная болезнь // Современная онкология. — 2004. — Т. 6, № 1. — С. 5-8.
23. Манушарова Р.А., Черкезова Э.И. Лечение диффузной фиброзно-кистозной мастопатии // Лечащий врач. — 2006. — № 3. — С. 44-47.
24. Межеветинова Е.А., Прилепская В.Н. Дисменорея // Гинеколог. — 2004. — № 12. — С. 18-24.
25. Нейштадт Э.Л., Воробьева О.А. Патология молочной железы // СПб.: ООО «Издательство Фолиант», 2003. — С. 137-166.
26. Овсянникова Т.В. Дисгормональные заболевания молочных желез у пациенток репродуктивного возраста // Рос. вестн. акуш. гин. — 2005. — Т. 5, № 6. — С. 49-52.
27. Пак Д. Мастопатия // Врач. — 2002. — № 8. — С. 25-27.
28. Пашов А.И., Дыхно Ю.А., Егорова А.Т., Базина М.И. Мастопатия в практике акушера-гинеколога (этиопатогенез, клиника, алгоритмы диагностики и терапии): Учебно-методическое пособие для врачей акушеров-гинекологов, клинических ординаторов и интернов — Красноярск. — 2003. — 48 с.
29. Прилепская В.Н., Межеветинова Е.А. Предменструальный синдром // Гинекология. — 2005. — Т. 7, № 4. — С. 210-214.
30. Прилепская В.Н., Швецова О.Б. Доброкачественные заболевания молочных желез: принципы терапии // Маммолог. — 2005. — № 4. — С. 19-25.
31. Пушкарев С.В., Скуридина И.В., Ткачук О.А. и др. Клинические аспекты мастопатии // Маммолог. — 2005. — № 1. — С. 4-11.
32. Радзинский В.Е., Ордиянц И.М. Комплексный подход к диагностике и лечению гинекологических и маммологических заболеваний и нарушений // Маммолог. — 2005. — № 1. — С. 12-16.
33. Семиглазов В.Ф., Айламазян Э.К., Байлюк Е.Н. и др. Профилактика рака молочной железы у больных пролиферативными процессами репродуктивной системы // Вопр. онкол. — 2006. — Т. 52, № 3. — С. 247-257.
34. Семиглазов В.Ф., Нургазиев К.Ш.., Арзуманов А.С. Опухоли молочной железы (лечение и профилактика). — Алматы, 2001. — С. 4-77.
35. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Клецель А.Е. Неинвазивные и инвазивные опухоли молочной железы. — СПб., 2006. — С. 6-60.
36. Сидоренко Л.Н. Мастопатия. — Л.: Медицина, 1991. — 264 с.
37. Синицын В.А., Руднева Т.В. Диагностика заболеваний молочных желез // Рос. вестн. акуш. гин. — 2003. — Т. 3, № 4. — С. 64-66.
38. Сметник В.П. Предменструальный синдром // Лечащий врач. — 2003. — № 7. — С. 46-49.
39. Тагиева Т.Г. Мастопатия: негормональные методы лечения // Гинекология. — 2004. — Т. 6, № 5. — С. 228-230.
40. Тагиева Т.Г. Доброкачественные заболевания молочных желез у женщин позднего репродуктивного возраста: возможности трансдермальной гестагенной терапии // Гинекология. — 2005. — Т. 7, № 4. — С. 196-199.
41. Тагиева Т.Г. Фиброзно-кистозная мастопатия // Гинекология. — 2005. — Т. 7, № 3. — С. 141-144.
42. Тарасова М.А., Лекарева Т.М. Гормональные методы терапии предменструального синдрома // Гинекология. — 2005. — Т. 7, № 4. — С. 214-219.
43. Филиппов О.С., Глебова Т.К., Селезнева С.С. Физиология и патология молочных желез в практике акушера-гинеколога: Руководство для врачей. — М.: Мизздравсоцразвития РФ, 2005. — 45 с.
44. Чистяков С.С. Рак молочной железы. — М., 2003. — 28 с.
45. Чистяков С.С., Габуния З.Р., Гребенникова О.И. Онкологические аспекты заболеваний молочных желез // Маммолог. — 2005. — № 2. — С. 5-7.
46. Чистяков С.С., Гребенникова О.П.., Шикина В.Е. Комплексное лечение фиброзно-кистозной болезни // Маммолог. — 2005. — № 2. — С. 21-24.
47. Allred D.C., Mohsin S.K., Fuqua S.A.W. Histological and biological evolution of human premalignant breast disease // Endocr. Relat. Cancer. — 2001. — Vol. 8. — P. 47-61.
48. Anastasiadis P., Romanidis K., Polychronidis A. et al. Proliferative breast disease: epidemiologic aspects, and cytologic diagnosis // Eur. J. Gynaecol. Oncol. — 2003. — Vol. 24. — P. 547-551.
49. Armstrong K., Eisen A., Weber B. Assessing the risk of breast cancer // N. Engl. J. Med. — 2000. — Vol. 342. — P. 564-571.
50. Arpino G., Laucirica R., Elledge R.M. Premalignant and in situ breast disease: biology and clinical implications // Ann. Intern. Med. — 2005. — Vol. 143. — P. 446-457.
51. Burstein H.J., Polyak K., Wong J.S. et al. Ductal carcinoma in situ of the breast // N. Engl. J. Med. — 2004. — Vol. 350. — P. 1430-1441.
52. Celis J.E., Gromov P., Moreira J.M. et al. Apocrine cysts of the breast: biomarkers, origin, enlargement, and relation with cancer phenotype // Mol. Cell Proteomics. — 2006. — Vol. 5. — P. 462-483.
53. Dumitrescu R.G., Cotarla I. Understanding breast cancer risk — where do we stand in 2005? // J. Cell Mol. Med. — 2005. — Vol. 9. — P. 208-221.
54. Dunn B.K., Wickerham D.L., Ford L.G. Prevention of hormone-related cancers: breast cancer // J. Clin. Oncol. — 2005. — Vol. 23. — P. 357-367.
55. El-Wakeel H., Umpleby H.C. Systematic review of fibroadenoma as a risk factor for breast cancer // Breast. — 2003. — Vol. 12. — P. 302-307.
56. Fabian C.J., Kimler B.F., Mayo M.S., Khan S.A. Breast-tissue sampling for risk assessment and prevention // Endocr. Relat. Cancer. — 2005. — Vol. 12. — P. 185-213.
57. Galvan-Portillo M., Torres-Sanchez L., Lopez-Carrillo L. Dietary and reproductive factors associated with benign breast disease in Mexican women // Nutr. Cancer. — 2002. — Vol. 43. — P. 133-140.
58. Garcia-Closas M., Brinton L.A., Lissowska J. Established breast cancer risk factors by clinically important tumour characteristics // Br. J. Cancer. — 2006. — Vol. 95. — P. 123-129.
59. Guray M., Sahin A.A. Benign breast diseases: classification, diagnosis, and management // Oncologist. — 2006. — Vol. 11. — P. 435-449.
60. Hartmann L.C., Sellers T.A., Frost M.H. et al. Benign breast disease and the risk of breast cancer // N. Engl. J. Med. — 2005. — Vol. 353. — P. 229-237.
61. IARC Working Group on the Evaluation of Cancer-Preventive Strategies. Breast Cancer Screening. — IARC Handbooks of Cancer Prevention. — Vol. 7. — France: International Agency for Research on Cancer, 2002. — 229 ps.
62. International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems. Tenth Revision. Volume 1. — Geneva: World Health Organization, 1992.
63. Klein S. Evaluation of palpable breast masses // Am. Fam. Physician. — 2005. — Vol. 71. — P. 1731-1738.
64. Krishnamurthy S., Sneige N. Molecular and biologic markers of premalignant lesions of human breast // Adv. Anat. Pathol. — 2002. — Vol. 9. — P. 185-197.
65. Levine P.H., Cangiarella J. Cytomorphology of benign breast disease // Clin. Lab. Med. — 2005. — Vol. 25. — P. 689-712.
66. Lewis J.T., Hartmann L.C., Vierkant R.A. et al. An analysis of breast cancer risk in women with single, multiple, and atypical papilloma // Am. J. Surg. Pathol. — 2006. — Vol. 30. — P. 665-672.
67. Marchant D.J. Benign breast disease // Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. — 2002. — Vol. 29. — P. 1-20.
68. Markopoulos C., Kouskos E., Mantas D. et al. Fibroadenomas of the breast: is there any association with breast cancer? // Eur. J. Gynaecol. Oncol. — 2004. — Vol. 25. — P. 495-497.
69. Masood S. Cytomorphology of fibrocystic change, high-risk proliferative breast disease, and premalignant breast lesions // Clin. Lab. Med. — 2005. — Vol. 25. — P. 713-731.
70. Norlock F.E. Benign breast pain in women: a practical approach to evaluation and treatment // J. Am. Med. Womens Assoc. — 2002. — Vol. 57. — P. 85-90.
71. Olawaiye A., Withiam-Leitch M., Danakas G., Kahn K. Mastalgia: a review of management // J. Reprod. Med. — 2005. — Vol. 50. — P. 933-939.
72. Ozanne E.M., Klemp J.R., Esserman L.J. Breast cancer risk assessment and prevention: a framework for shared decision-making consultations // Breast J. — 2006. — Vol. 12. — P. 103-113.
73. Pijnappel R.M., Peeters P.H., van den Donk M. Diagnostic strategies in non-palpable breast lesions // Eur. J. Cancer. — 2002. — Vol. 38. — P. 550-555.
74. Plu-Bureau G., Le M.G., Sitruk-Ware R., Thalabard J.C. Cyclical mastalgia and breast cancer risk: results of a French cohort study // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. — 2006. — Vol. 15. — P. 1229-1231.
75. Santen R.J., Mansel R. Benign breast disorders // N. Engl. J. Med. — 2005. — Vol. 353. — P. 275-285.
76. Schnitt S.J. Benign breast disease and breast cancer risk: morphology and beyond // Am. J. Surg. Pathol. — 2003. — Vol. 27. — P. 836-841.
77. Smith R.L., Pruthi S., Fitzpatrick L.A. Evaluation and management of breast pain // Mayo Clin. Proc. — 2004. — Vol. 79. P. 353-372.
78. Smyth P.P. The thyroid, iodine and breast cancer // Breast Cancer Res. — 2003. — Vol. 5. — P. 235-238.
79. Wang J., Costantino J.P., Tan-Chiu E. et al. Lower-category benign breast disease and the risk of invasive breast cancer // J. Natl. Cancer Inst. — 2004. — Vol. 96. — P. 616-620.
80. Webb P.M., Byrne C., Schnitt S.J. et al. A prospective study of diet and benign breast disease // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. — 2004. — Vol. 13. — P. 1106-1113.
81. Yenen M.C., Dede M., Goktolga U. et al. Hormone replacement therapy in postmenopausal women with benign fibrocystic mastopathy // Climacteric. — 2003. — Vol. 6. — P. 146-150.